Открыты сотни белков, влияющих на муковисцидоз

Исследователи из Университета Торонто совершили массированный прорыв, открыв и идентифицировав сотни новых белков, влияющих на образование и протекание муковисцидоза. Дальнейшее изучение открытых объектов должно предложить новые методы лечения,  а также ответить на вопрос, почему одни пациенты лучше других реагируют на современные методы лечения.

Муковисцидоз (кистозный фиброз) — наследственное заболевание, наиболее распространенное среди белокожих детей и молодежи, хотя оно может поражать людей любой расы. Ранее считалось, что заболевание поражает легкие и пищеварительную систему, однако сейчас известно, что оно затрагивает большинство органов. Прогноз при муковисцидозе остаётся неблагоприятным, летальность составляет 50—60 %, среди детей раннего возраста — выше. При поздней диагностике и неадекватной терапии прогноз значительно ухудшается. Большое значение приобретает медико-генетическое консультирование семей, в которых есть больные муковисцидозом. Критерием качества диагностики и лечения муковисцидоза является средняя продолжительность жизни больных. В европейских странах этот показатель достигает 40 лет, в Канаде и США — 48 лет, а в России — 22—30 лет.

Многие из открытых белков — часть группы лекарственных молекул, называемых мембранными белками, — взаимодействуют с белком CFTR, отсутствие или неисправность которого приводит к накоплению слизи в легких и других органах, что часто приводит к летальному исходу при муковисцидозе.

«Мы идентифицировали более 400 белков, связанных как со здоровым, так и с мутантным CFTR, и показали, что некоторые из них могут предсказать вариабельность симптомов пациентов и реакции на лечение», — отметил профессор Игорь Стагляр, глава проводимого исследования и сотрудник Центра клеточных и биомолекулярных исследований Медицинского факультета Университета Торонто.

«Благодаря более полному представлению о сети взаимодействия белков CFTR мы теперь можем определять новые мишени для лекарств, которые  обеспечат  более индивидуальную терапию для пациентов», — сказал Стагляр.

Журнал Molecular Systems Biology сегодня опубликовал результаты  исследования и разместил информацию о них на обложке своего февральского номера.

Чтобы идентифицировать белок-белковые взаимодействия с участием CFTR, исследователи создали новую технологию, основанную на платформе, разработанной ими еще в 2014 году. Этот подход представляет собой высокопроизводительную версию их двухгибридной системы мембран млекопитающих и позволяет проводить скрининг многих других. мембранные белки, которые связаны с определенным белком.

«Прежний дизайн был основан на массивах молекул, и мы могли одновременно проверять только около 200 белков», — рассказал Стагляр, который также является профессором биохимии и молекулярной генетики в Университете штата Техас. «С помощью нашей новой технологии мы получили несколько эффективных изменений, позволяющих одновременно проверять тысячи белковых мишеней».

Стагляр и его лаборатория использовали технологию, чтобы найти пропущенные белки, в том числе — многие мембранные белки,  играющие столь важную роль в функции CFTR при муковисцидозе. Мембранные белки составляют примерно одну треть всех белков в клетках и около 65 процентов всех мишеней лекарственной терапии.

Одним из наиболее многообещающих кандидатов, обнаруженных командой, является фибриноген-подобный белок 2, как считается, играющий заметную роль при гепатите, заболеваниях печени и иммунной функции. Установлено, что подавление этого белка приводит к повышенной экспрессии CFTR в органоидах — 3D-моделях in vitro, показывающих, как клетки взаимодействуют в органе, в данном случае — с тканями кишечника пациента.

Стагляр: «Мы считаем, что белок, подобный фибриногену 2, является ценной лекарственной мишенью для лечения кистозного фиброза, и сейчас мы работаем с нашими сотрудниками, чтобы проверить другие белки,  обнаруженные в этом исследовании и в исследованиях ассоциаций всего генома».

Муковисцидоз поражает более 90 000 человек во всем мире. Заболевание может возникнуть, когда дети наследуют два мутировавших гена CFTR, по одному от каждого родителя, что приводит к дефектным белкам CFTR на поверхности клеток легких и других органов.

Около 2000 известных мутаций гена CFTR могут вызывать заболевание, и медикаментозное лечение часто подбирается на основе генетического профиля каждого пациента. Некоторые из этих методов лечения за последнее десятилетие продемонстрировали значительный успех, восстанавливая функцию белка CFTR. Но ответ на лечение может сильно различаться даже среди пациентов с одной и той же мутацией.

Как пояснил Стагляр, что, хотя исследователи давно подозревали, что  наблюдаемые вариации при ответе на лечение зависят от вторичных генетических модификаторов и факторов окружающей среды, проведенное исследование настоятельно указывает, что белки,  физически связанные с CFTR, являются одним из этих факторов.

«Это исследование, безусловно, представляет собой прорыв в протеомике и муковисцидозе, но оно было бы невозможно без наших многочисленных сотрудников», — отметил Стагляр. «Мы разработали технологию, но мы не являемся экспертами в области муковисцидоза, физиологии и других областей, поэтому мы объединились с лучшими, и они сделали все это возможным — именно так работает наука в наши дни».

Источник: https://medicalxpress.com

15.02.2022