Блокирование ключевого белка останавливает прогрессирование болезни Альцгеймера

Исследователи из медицинского кампуса Аншутц (Anschutz Medical Campus) Университета Колорадо обнаружили, что ингибирование ключевого белка Mdm2 останавливает разрушение синапсов и дендритных отростков, часто наблюдаемое при болезни Альцгеймера.

Этот важнейший факт обнаружило исследование, первым автором которого является Тайлер Мартинес (Tyler Martinez), студент факультета фармакологии и молекулярной медицины. Программа медицинского факультета Университета Колорадо (Medicine Ph.D. program at the University of Colorado School of Medicine), по которой работали ученые, была недавно опубликована в журнале eNeuro.

Исследователи, используя нейроны грызунов, обнаружили, что воздействие экспериментального противоракового препарата, известного как нутлин (nutlin) на белок под названием Mdm2, останавливает нейротоксические пептиды амилоида-β, которые накапливаются при болезни Альцгеймера, из-за чрезмерного сокращения синапсов.

«Когнитивные нарушения, связанные с болезнью Альцгеймера, коррелируют с дендритным отделом позвоночника и потерей возбуждающих синапсов, особенно в гиппокампе», — сказал старший автор исследования, профессор Марк Делл’Аква (Mark Dell’Acqua), заместитель заведующего кафедрой фармакологии Школы медицины Университета Колорадо (University of Colorado School of Medicine).

Делл’Аква отметил, что обрезка лишних дендритных синапсов спинного мозга является нормальным явлением в постнатальном мозге, но может аномально ускоряться при болезни Альцгеймера, вызывая потерю памяти и способности к обучению.

«Когда исследованный нами белок Mdm2 включается ненадлежащим образом, это приводит к сокращению синапсов, когда и если присутствует амилоид-β», — сказал он. Амилоид-β является основным компонентом амилоидных бляшек, обнаруживаемых в головном мозге больных при болезни Альцгеймера. «Когда мы использовали препарат, ингибирующий Mdm2 в нейронах, он полностью блокировал потерю дендритных отростков, вызванную амилоидом-β. Таким образом, ингибирование этого белка явно работает».

Дендритные шипы выступают из дендритов, составляющих нейронов, и получают синаптические сигналы, которые имеют решающее значение для обучения и памяти.

Делл’Аква, директор Центра нейротехнологий медицинского факультета Калифорнийского университета, отметил, что большая часть исследований в области лечения болезни Альцгеймера, как правило, сосредоточена на искоренении амилоидных бляшек в мозге.

«Перед наукой стоит вопрос, является ли антиамилоидная терапия основой и фактическим завершением терапии болезни Альцгеймера», — говорит ученый. «Даже если смириться с высокой стоимостью такого лечения, эффективность его сомнительна. Мы считаем, что также возможно вмешаться в процесс, блокируя некоторые воздействия амилоида-β. И мы можем это сделать, нацелившись на Mdm2».

Следующим шагом исследователей будет определение того, смогут ли они блокировать прогрессирование болезни Альцгеймера на модели животных. Если это будет так, то затем последуют клинические исследования на людях. Лекарства, нацеленные на Mdm2, уже разработаны и проходят КИ против рака, но все еще нуждаются в одобрении FDA.

«Сделан весьма обнадеживающий первый шаг, который указывает нам новое направление в борьбе с болезнью Альцгеймера», — сказал Делл’Аква.

О белке MDM2

Mouse double minute 2 homolog (MDM2), также известный как убиквитин-белковая лигаза E3, Mdm2 представляет собой белок, который у людей кодируется геном MDM2. Mdm2 является важным негативным регулятором супрессора опухоли p53. Белок Mdm2 действует как убиквитинлигаза E3, которая распознает N-концевой домен трансактивации (TAD) опухолевого супрессора p53, так и как ингибитор активации транскрипции p53.

Нутлины (nutlins)

Нутлины представляют собой аналоги цис-имидазолина, которые ингибируют взаимодействие между mdm2 и супрессором опухоли p53 и которые были обнаружены в результате скрининга химической библиотеки. Нутлин-1, нутлин-2 и нутлин-3 идентифицированы в ходе одного и того же скрининга, однако нутлин-3 является соединением, наиболее часто используемым в исследованиях по борьбе с раком. Небольшие молекулы нутлина занимают карман связывания p53 MDM2 и эффективно нарушают взаимодействие p53-MDM2, что приводит к активации пути p53 в клетках p53 дикого типа. Ингибирование взаимодействия между mdm2 и p53 стабилизирует p53 и, как полагают, избирательно вызывает состояние ингибирования роста, называемое старением в раковых клетках. Поэтому считается, что эти соединения лучше всего действуют на опухоли, которые содержат нормальный или «дикий тип» p53. Было показано, что Нутлин-3 влияет на выработку p53 в течение нескольких минут.

Более мощный из двух энантиомеров, нутлин-3а ((–)-нутлин-3), может быть синтезирован высокоэнантиоселективным способом. Несколько производных нутлина, такие как RG7112 и RG7388 (Idasanutlin), были разработаны и изучены на людях. Имидазолиновое ядро на основе метоксифенильных заместителей также стабилизирует p53.

Источник: https://medicalxpress.com/

21.02.2024