Доклинические исследования и фармразработка

Научно-исследовательский институт ХимРар предоставляет услуги по доклинической и фармацевтической разработке, а также внедрению в производство инновационных и воспроизведенных химических и биотехнологических лекарственных препаратов.

30-летний опыт в разработке лекарственных средств для Российских и международных заказчиков, наличие современной научно-исследовательской инфраструктуры, позволяют НИИ ХимРар выполнять исследования на самом высоком уровне с соблюдением всех требований и правил надлежащей лабораторной практики. Исследовательские подразделения ХимРар регулярно проходят внутренние проверки и аудиты иностранных фармацевтических компаний.

Заказать пакет доклинических исследований, необходимый для получения разрешения на проведение 1 фазы клинических исследований инновационного лекарственного препарата в России в исследовательском центре ХимРар. Специалисты разработают индивидуальную программу доклинических исследований, протоколы в соответствии с требованиями GLP и OECD — sa@chemrar.ru

НИИ ХимРар предлагает широкие возможности по изучению эффективности и безопасности инновационных лекарственных препаратов — in vitro и in vivo:

1. Библиотеки соединений для HTS
2. Химический синтез, наработка
3. Инвитро скрининг активности соединений, клеточные линии
4. Инвитро метаболизм, ADME
5. Исследование фармакокинетики
6. Биотехнологические препараты, анализ доклинических и клинических образцов
7. Инвиво фармакологическая активность, SPF-виварий
8. Инвиво токсикология, общая и специфическая токсичности
9. Фармацевтическая разработка субстанций и ГЛФ, регистрация
10. Клинические исследования

Дизайн доклинических исследований для получения разрешения на 1 фазу клинических исследований инновационного лекарственного препарата в центре ХимРар

Для обоснования проведения I фазы клинических испытаний инновационного лекарственного препарата необходимо провести предварительные доклинические исследования и оценить безопасность и потенциальную эффективность препарата, способ введения, дозировки и прочие индивидуальные параметры лекарственного кандидата.

Мы подготовили для Вас предварительный план необходимых тестов для заполнения доcье —  и обоснования возможности проведения клинических исследований инновационного препарата:

Необходимые исследования:

Фармакология:

Первичная фармакодинамика дает представление об эффективности лекарственного препарата и его специфической фармакологической активности в отношении его целевой терапевтической мишени, в то время как вторичная фармакодинамика — результат избирательности действия лекарственных средств, способность воздействовать на чувствительные мишени, не связанные с реализацией терапевтического эффекта. Первичная и вторичная фармакодинамика лекарственных препаратов должна проводиться in vitro с использованием материала, полученного от животных и человека, и in vivo с использованием животных моделей.

Фармакологическая безопасность — исследования, направленные на изучение потенциальных нежелательных фармакодинамических эффектов активного действующего вещества. В целях уменьшения использования животных в исследованиях фармакологической безопасности необходимо предусмотреть возможность замены этих исследований оценкой определенных конечных точек в рамках исследований общей токсичности in vivo.

Фармакодинамические лекарственные взаимодействия — взаимодействия лекарственных средств на уровне рецепторов, не изменяющее биодоступность, концентрацию.

Эти исследования могут включать взаимодействие с мишенью, предпочтительно связанное с функциональным ответом, например, связывание и заполнение рецепторов, ингибирование ферментов, клеточный ответ в результате взаимодействия с мишенью, продолжительность и необратимость эффекта, зависимость «доза-ответ» и физиологическое превращение мишени.

Фармакокинетика:

Для получения разрешения на проведение I фазы клинических испытаний необходимо предоставить аналитические методы и валидационные отчеты, а также исследование фармакокинетических лекарственных взаимодействий — влияния одного лекарственного средства на другое с изменением его фармакокинетических процессов и концентрации в плазме крови.

До начала клинических исследований необходимо оценить метаболический профиль и степень связывания с белками плазмы у животных и человека in vitro, а также проанализировать данные о системной экспозиции, полученные в исследованиях на видах животных, использованных для изучения токсичности при повторном (многократном) введении.

До начала III фазы клинических исследований лекарственных препаратов необходимо располагать более подробными данными о фармакокинетике (включая сведения об абсорбции, распределении, метаболизме и выведении) у испытуемых видов животных и in vitro биохимическими данными, значимыми для выявления потенциальных лекарственных взаимодействий. Эти данные используются для сравнения метаболитов человека и животных, а также для определения необходимости проведения дополнительных исследований, поэтому мы рекомендуем начать проводить их к I фазе клинических испытаний.

В качестве модельных объектов необходимо выбирать наиболее релевантных по метаболическому профилю животных (схожих с человеком по реакции организма на препарат). Получить информацию о схожести метаболизма с человеком у различных животных можно in vitro с помощью тестов ADME.

Токсичность:

Необходимо оценить, требуют ли органы-мишени, выявленные в доклинических исследованиях, особого контроля при проведении КИ. Если наблюдается значимая токсичность или смертность, может потребоваться проведение последующих исследований для определения причины смерти или механизма токсичности, если это не удалось выяснить в ходе проведенных исследований. Если значимая токсичность и смертность возникают при воздействии, значительно превышающем клинический диапазон, то изучение причин смерти или механизма действия может не потребоваться.

Некоторые серьезные токсические эффекты плохо переносятся на человека, например, видоспецифические иммунные реакции при использовании моноклональных антител. Такие токсические эффекты могут быть классифицированы как не имеющие клинического значения при наличии соответствующих данных и/или обоснования.

Сначала исследования проводятся на животных для оценки острой токсичности при однократном дозировании (OECD №425, OECD №478), далее определяют потенциальную хроническую токсичность при многократном дозировании препарата на различных системах органов (OECD №407, OECD №408, OECD №409, OECD №452)

Исследования острой и хронической токсичности проводят на двух видах животных (грызунах и негрызунах). Возможна разработка индивидуального дизайна исследования в R&D центре ХимРар с возможностью сокращения количества видов в исследовании острой токсичности до одного, если это оправдано.

Дозировки:

Как правило, наиболее важную информацию дает доза, не оказывающая явного нежелательного действия (NOAEL), определенная в ходе доклинических исследований безопасности, проведенных на наиболее чувствительных и соответствующих видах животных, скорректированный на основе фармакокинетики. Затем соответствующая доза снижается/корректируется на соответствующие коэффициенты безопасности в зависимости от особенностей молекулы и дизайна клинических испытаний.

Информацию о NOAEL можно получить из исследований субхронической и хронической токсичности при многократном дозировании (длительность исследования необходимо выбирать в зависимости от периода применения препарата на людях).

Генотоксичность:

Для определения вредоносных действий лекарственного препарата над клеточным генетическим материалом, влияющих на его целостность, необходимо провести тест Эймса in vitro MPF™ 98/100/1535/1537 (по OECD 471). Однако если результаты окажется неудовлетворительным, требуется дополнительное исследование генотоксичности in vivo на животных моделях(тест на индукцию хромосомных аберраций в клетках костного мозга мышей in vivo (по OECD 475)).

Дополнительная токсичность:

В особых случаях(см. ЕЭК202, приложение 1) могут потребоваться дополнительные исследования токсичности (антигенность, репродуктивная и онтогенетическая токсичность, канцерогенность, иммунотоксичность), для обоснования проведения клинических исследований второй и третьей фаз