Антибиотик клофоктол подавляет репликацию коронавируса у мышей

Ученые из Франции провели скрининг 1942 одобренных для человека препаратов в поисках новой терапии коронавирусной инфекции. Для дальнейших экспериментов они выбрали антибиотик  клофоктол, который хорошо проникает в легкие.

Препарат эффективно подавляет трансляцию вирусных белков in vitro, а также снижает вирусную нагрузку и признаки воспаления в легких гуманизированных мышей. Вакцины снижают тяжесть протекания COVID-19, но не влияют на передачу вируса, поэтому постоянно ведутся поиски доступной и эффективной терапии заболевания. Один из возможных подходов — приспособление уже используемых в клинической практике препаратов. Такую терапию можно внедрить в клинику достаточно быстро. Следуя этим соображениям, исследователи из Франции провели скрининг 1942 препаратов из библиотеки TEELibrary на клетках Vero-81. После этих экспериментов для дальнейшего тестирования они выбрали антибиотик клофоктол. Он хорошо проникает в легкие человека, где его концентрация достигает значений в 2 раза выше, чем в плазме. Сначала авторы оценили влияние клофоктола на репликацию SARS-CoV-2 в клетках Vero-81 и Vero-81-TMPRSS2 методом RT-PCR. Репликация действительно снижалась, IC50 составляли 12,41 μM и 13,51 μM соответственно. Через 24 часа воздействия препарата не было отмечено цитотоксичности для клеток при концентрациях ниже 40 μM. Также снижалась выработка вирионов, IC50 составляли 9,3 μM и 11,59 μM для двух клеточных линий. Эффективность антибиотика подтвердили на клетках человека Calu-3. Клофоктол действует на вирусную активность на стадии трансляции/репликации. Препарат оставался эффективным, даже если его добавляли через 4 часа после заражения, и он не препятствовал проникновению вируса в клетки. Препарат был эффективен против сезонного коронавируса HCoV-229E, а также против штаммов D614G, B.1.1.7, B.1.351 и B1.617.2. Опыты с репортерным геном подтвердили, что клофоктол ингибирует трансляцию вирусных, но не клеточных белков. На мышах серии C57BL/6 изучили фармакокинетику клофокола, препарат вводили внутрибрюшинно в дозировке 62,5 мг/кг. Отмечено, что уже через 30 минут после инъекции концентрация препарата в легких достигала 61 μM и оставалась на этом уровне в течение почти четырех часов. В плазме концентрация была в 7 раз ниже. Ожидается, что в легких концентрация клофокола будет оставаться выше IC50, измеренной in vitro (IC50 около 10 μM), дольше семи часов. Эффективность клофокола также проверили in vivo на трансгенных мышах, экспрессирующих человеческий рецептор ACE2 (K18-hACE2). Мышей заражали коронавирусом, а затем через 1 час и 8 часов вводили антибиотик (62,5 мг/кг). На следующий день инъекцию повторили. Через два дня после инфекции вирусная нагрузка в легких снизилась в 1,1 log10 раза. Эффект был дозозависимым. В легких мышей снизились признаки воспаления, уменьшилась экспрессия IL-6, TNFα, IL12p40, IFNβ, IFNγ, Mx1, Ifi44 и ISG15, а также стало меньше макрофагов и лимфоцитов.Таким образом, в протестированной дозировке препарат снижает репликацию SARS-CoV-2 у мышей и уменьшает признаки патологии в легких. Кроме того, препарат недорогой, что расширяет область его потенциального применения.

Источник: https://pcr.news/novosti/antibiotik-podavlyaet-replikatsiyu-koronavirusa-u-myshey/

23.05.2022