Антидепрессанты способны стать новой стратегией при лечении спинальной мышечной атрофии

Доклиническое исследование показало, что блокирование фермента SMPD1 доступными препаратами, такими как антидепрессант кломипрамин (clomipramine), повышает уровень SMN, белка, отсутствующего при спинальной мышечной атрофии (СМА). По словам ученых из университетов Испании, это потенциально открывает не только новый терапевтический подход к этому заболеванию, но и новый способ изучения его молекулярных основ.

Исследование «Ингибирование кислой сфингомиелиназы повышает уровень SMN и связывает метаболизм сфинголипидов со спинальной мышечной атрофией» опубликовано в журнале Biomedicine & Pharmacotherapy.

СМА вызывается мутациями в гене SMN1, которые приводят к дефициту SMN, белка, необходимого для поддержания мотонейронов — специализированных нервных клеток, контролирующих произвольные движения. При отсутствии SMN мотонейроны погибают, вызывая мышечную слабость и другие симптомы СМА.

Белок SMN также может продуцироваться геном SMN2, но этот резервный ген продуцирует лишь около 10% работающего SMN. Одна из стратегий лечения СМА заключается в повышении активности гена SMN2 для увеличения продукции SMN.

В поисках существующих препаратов, которые можно было бы перепрофилировать для повышения уровня белка SMN, исследователи сначала использовали компьютерный анализ для сканирования больших баз данных на предмет генов, которые могут быть вовлечены в подавление продукции SMN.

Девять из идентифицированных генов имели препараты, блокирующие их активность, и эти гены были отобраны для дальнейших экспериментов. Затем группа оценила эффекты подавления каждого из этих генов на простой модели животных — червях Caenorhabditis elegans (C. elegans).

Исследователи пометили SMN красным флуоресцентным маркером, чтобы легко отслеживать локализацию белка и его количество в живых червях. При подавлении генов-кандидатов исследователи могли наблюдать, увеличивался ли, уменьшался или оставался неизменным уровень SMN.

Ученые обнаружили, что подавление одного из генов, SMPD1, приводило к повышению уровня SMN в модели червя. То же самое наблюдалось при подавлении этого гена в выращенных в лаборатории двигательных нейронах здоровых мышей и двигательных нейронах, полученных от людей со СМА 1-го или 2-го типа.

SMPD1 отвечает за выработку фермента сфингомиелинфосфодиэстеразы 1 (SMPD1), который преобразует жирную молекулу, называемую сфингомиелином, в другую жирную молекулу, церамид. Сфингомиелин также связывается с холестерином, образуя сигнальные центры, обеспечивающие связь между нервными клетками. Мутации в гене SMPD1 вызывают болезнь Ниманна-Пика (Niemann-Pick disease), нейродегенеративное заболевание.

Ученые проанализировали действие трёх известных супрессоров SMPD1 в модели C. elegans и подтвердили, что все они повышают уровень белка SMN. Кломипрамин, антидепрессант, продающийся под названием «Анафранил» и имеющий доступные дженерики, продемонстрировал наиболее благоприятный профиль безопасности, будучи единственным препаратом, не связанным с задержками развития червя.

Лечение кломипрамином также привело к повышению уровня SMN в выращенных в лаборатории двигательных нейронах, полученных от пациентов со СМА. Исследователи также отметили меньшее повреждение ветвей или отростков этих нервных клеток, называемых нейритами, что указывает на то, что «лечение кломипрамином ослабляет дегенерацию нейритов» в двигательных нейронах, полученных от пациентов со СМА.

«Однако точные механизмы, ответственные за этот эффект, еще не полностью изучены и требуют дальнейшего изучения», — пишут они. Тем не менее, «использование церамида и… SMPD1 в качестве маркеров прогрессирования заболевания, а также препаратов, подавляющих SMPD1, представляет собой новую веху в изучении СМА, которая может стать основой для будущих клинических исследований», — заключила группа исследователей.

О препарате кломипрамин

Кломипрамин, продаваемый, в частности, под торговой маркой Анафранил, является трициклическим антидепрессантом (ТЦА). Он применяется при лечении различных состояний, в первую очередь обсессивно-компульсивного расстройства, а также многих других расстройств, включая гиперакузию, паническое расстройство, большое депрессивное расстройство, трихотилломанию, дисморфофобию и хроническую боль. Он также широко применяется для лечения преждевременной эякуляции и катаплексии, связанной с нарколепсией.

Кроме того, помимо катаплексии, он может также воздействовать на некоторые фундаментальные симптомы нарколепсии (особенно гипнагогические и гипнопомпические галлюцинации). Однако доказательства, подтверждающие это, менее убедительны. Как и другие антидепрессанты (в частности, включая селективные ингибиторы обратного захвата серотонина), он может парадоксальным образом повышать риск самоубийства у лиц моложе 25 лет, по крайней мере, в первые несколько недель лечения.

Кломипрамин выпускают разные компании, в частности: Novartis Pharma (торговое название «Анафранил»), Mallinckrodt Pharmaceuticals (также под брендом «Анафранил») и Сан Фармасьютикал Индастриз (торговое название «Клофранил»). Препарат также доступен в виде дженериков от других производителей.

О спинальной мышечной атрофии

Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это редкое наследственное заболевание, поражающее двигательные нейроны спинного мозга, что приводит к прогрессирующей мышечной слабости и атрофии. Основная причина — мутация в гене SMN1, расположенном на 5-й хромосоме, q11.2 — 13.3. Этот вид СМА делится на 4 типа. Эта мутация нарушает выработку белка, необходимого для выживания моторных нейронов. СМА может проявляться в разном возрасте и степени тяжести, влияя на способность двигаться, глотать и дышать, но не затрагивает интеллект. 

СМА — одно из самых частых наследственных заболеваний среди вызывающих детскую смертность. Спинальные мышечные атрофии детского возраста наследуются по аутосомно-рецессивному типу. В среднем один из 6000—10000 детей рождается со СМА, в разных странах частота сильно различается. 50 % детей с СМА не доживают до двух лет (это дети преимущественно с 1-й формой заболевания). 

Для спинальных (их причина находится в спинном мозге) мышечных атрофий характерно нарушение работы поперечнополосатой мускулатуры ног, а также головы и шеи. У больных отмечаются нарушения произвольных движений — ползания младенцев, ходьбы, удержания головы, глотания. Мышцы рук обычно не страдают. Для спинальных амиотрофий характерно сохранение чувствительности, а также отсутствие задержки психического развития. СМА может проявиться в любом возрасте, «мягкие» формы проявляются в среднем и пожилом возрасте. В среднем, каждый 50-й человек имеет рецессивный ген, способный вызывать СМА.

Источник: https://smanewstoday.com/

Источник: https://www.linkedin.com/

16.10.2025