Антисмысловой олигонуклеотид для лечения агрессивной формы БАС прошел доклинические испытания

Причина развития одной из самых агрессивных форм бокового амиотрофического склероза (БАС) — накопление мутантного белка FUS в цитоплазме. Модельным мышам вводили антисмысловой олигонуклеотид ION363 к гену Fus. Содержание белка в клетках головного и спинного мозга мышей снижалось, а развитие БАС замедлялось. Схожий, но пока кратковременный эффект показали на одной пациентке. Сейчас идет фаза 3 КИ ION363.

Боковой амиотрофический склероз (БАС) — прогрессирующее дегенеративное заболевание, которое поражает двигательные нейроны. Одна из самых агрессивных форм БАС с ранним началом связана с мутациями в гене FUS, который кодирует РНК-связывающий белок. Роль белка FUS в патогенезе БАС не до конца ясна. Ученые из США создали мышиную модель для исследования этой формы БАС и поиска терапии. Они показали, что антисмысловой олигонуклеотид ION363 замедляет дегенерацию моторных нейронов у модельных мышей.

В мышиный ген Fus внесли мутации, которые у человека ассоциированы с развитием БАС — P517L (у человека FUS P525L) и Δ14 (у человека G466VfsX14), при которой происходит выпадение экзона 14. При наличии мутаций в гетерозиготе у мышей развиваются глиоз и денервация мышц, а затем — селективная дегенерация некоторых подтипов мышечных нейронов. Таким образом, этих мышей можно использовать как модель БАС.

Мутантный FUS накапливается в цитоплазме, как и некоторые другие ассоциированные РНК-связывающие белки. Мутантные белки токсичны, причем токсичность зависит от дозы и, скорее всего, связана с образованием нерастворимых агрегатов в плазме. Формирование агрегатов FUS и других РНК-связывающих белков нарушает процесс сплайсинга.

Наличие функционального, пусть даже мутантного FUS необходимо в ходе эмбриогенеза. Однако дефицит FUS после рождения не приводит к дегенерации двигательных нейронов. Присутствие изучаемых мутаций в гомозиготе значительно снижало выживаемость мышей после рождения. Поэтому авторы получили мышей с мутациями в гомозиготе и компаунд-гетерозиготе только в двигательных нейронах (MN-Δ14/Δ14, MN-P517L/Δ14). У таких мышей дегенерация была ускорена, что еще раз подтвердило дозозависимую токсичность мутантного белка.

Авторы предположили, что пациентам с этой формой БАС можно помочь, снизив уровень FUS. Для этого они использовали антисмысловой олигонуклеотид ION363, разработанный компанией Ionis Pharmaceuticals. Он таргетирует шестой интрон, консервативный у мыши и человека.

ION363 вводили новорожденным мышам дикого типа и животным с мутантным геном Fus. Уровень белка FUS снизился в головном и спинном мозге мышей. К шести месяцам уровень ION363 снижался, а FUS возрастал. Тем не менее этот антисмысловой олигонуклеотид предотвращал развитие патологии у модельных мышей (MN-P517L/Δ14) до четвертого месяца жизни.

Благодаря особому разрешению FDA авторы работы испытали ION363 на 25-летней пациентке с БАС. Ее сестра-близнец умерла от осложнений БАС ранее. Лечение началось через шесть месяцев после проявления симптомов, к тому времени пациентка уже не могла дышать самостоятельно.

Женщине ввели 12 доз в течение десяти месяцев. Серьезных побочных эффектов выявлено не было. Во время испытания ухудшение симптоматики значительно замедлилось. Однако через 18 месяцев после появления симптомов пациентка умерла от осложнений, связанных с БАС. В образцах головного и спинного мозга выявили ION363 в цитоплазме нейронов и показали значительное снижение уровня белка FUS.

Таким образом, авторы продемонстрировали эффективность ION363 на мышах, а также на человеке, пока только на клеточном уровне. В настоящее время Ionis Pharmaceuticals проводит фазу 3 КИ препарата, в котором примут участие 64 пациента.

Цитируется по:

Korobeynikov V.A., et al. Antisense oligonucleotide silencing of FUS expression as a therapeutic approach in amyotrophic lateral sclerosis // Nature Medicine (2022), published January 24, 2022, DOI: 10.1038/s41591-021-01615-z.

Источник: https://pcr.news

27.01.2022