Большие перспективы нового препарата Tofersen – антисмысловой терапии БАС

Тимоти Миллер, доктор медицины, содиректор Центра бокового амиотрофического склероза (БАС) в Медицинской школе Вашингтонского университета в Сент-Луисе (ALS Center at Washington University School of Medicine) представил ключевые выводы клинического исследования (КИ) фазы 3 VALOR наиболее перспективного препарата tofersen (тоферсен) — антисмыслового агента для лечения БАС с мутацией SOD1.

С тех пор, как болезнь была впервые обнаружена, одобрено лишь несколько методов лечения пациентов с БАС. Ожидается, что в апреле 2023 года FDA примет решение о новом препарате tofersen (от Biogen), поскольку он призван стать первым лекарством для пациентов с формой БАС, опосредованной мутацией SOD1.

Антисмысловой олигонуклеотид Tofersen получил одобрение для своей новой заявки на лекарство (NDA) в июле 2022 года после КИ фазы 1 на здоровых добровольцах, КИ фазы 1/2 с возрастанием дозы, опорного КИ фазы 3 VALOR (NCT02623699) и его открытого расширения (open label extension, OLE). Совокупность этих результатов и стала основой для NDA.

Данные VALOR, опубликованные в New England Journal of Medicine, показали, что tofersen не достиг своей первичной конечной точки – статистически  значимого изменения в пересмотренной шкале функциональной оценки БАС (ALSFRS-R) через 28 недель (разница, 1,2 балла, р = 0,97). Тем не менее, он продолжал демонстрировать положительные эффекты по нескольким вторичным и исследовательским конечным точкам в течение 12-месячного периода.

Tofersen превзошел плацебо по нескольким исходам, включая клиническую функцию, оцениваемую по шкале ALSFRS-R (разница, 3,5 балла; 95% ДИ, 0,4–6,7), и респираторную функцию, оцениваемую по медленной жизненной емкости легких (разница, 9,2% от ожидаемого, 95% ДИ, 1,7–16,6).

Прежде всего, tofersen продемонстрировал значительный эффект в снижении уровня белка SOD1, предполагаемой мишени для агента, и света нейрофиламентов плазмы – маркера  повреждения нейронов.

Ведущий исследователь, доктор медицины Тимоти Миллер рассказал, что tofersen нацеливается на генетическую мутацию в SOD1, аномальную ДНК, аномальную РНК и  удаляет РНК или продукт гена. Ученый считает, что этот агент может вписаться в имеющийся ландшафт лечения в случае его одобрения.

Это новое слово в «настройке» лексредства против БАС, поскольку другие одобренные методы лечения так не нацелены. Сегодня не видно причин, по которым пациент не мог бы принимать tofersen наряду с другими одобренными методами лечения БАС, поскольку противопоказаний либо ограничений к этому на данный момент нет. Зато есть все основания полагать, что лекарства смогут работать в связке, когда и если это будет необходимо. Еще один момент, на который следует обратить внимание – у людей, получавших tofersen, наблюдалось значительное улучшение самочувствия.

Основным преимуществом нового типа терапии является то, что она нацелена на основную причину заболевания.

Сейчас обсуждаются все возможные варианты относительно того, как можно использовать tofersen.

Важно также выяснить, возможно ли проводить раннее лечение таким препаратом, как tofersen. В настоящее время продолжается КИ ATLAS (NCT04856982), спонсируемое Biogen. Его идея состоит в том, чтобы следить за людьми в пресимптоматическом состоянии, у которых есть известная мутация, и они нормальны. Исследователи собираются отслеживать уровни нейрофиламентов в этой группе и использовать уровень нейрофиламентов или симптомы, которые развиваются, в качестве причины для обращения или рассмотрения вопроса о лечении этого человека tofersen. Это интересное новое продолжающееся исследование  для людей с бессимптомными мутациями SOD1, результаты которого все ждут с нетерпением.

Представляется, что существует отдельная область исследований для терапии антисмысловыми олигонуклеотидами SOD1. Сейчас проводится много КИ нейродегенеративных заболеваний с использованием такого типа интратекальной доставки антисмыслового олигонуклеотида, многие из них – при БАС.

Еще один важный вывод заключаются в том, что с «правильным» лекарством можно определять нейрофиламент. При лечении tofersen наблюдается существенное снижение нейрофиламента, а если он значительно опускается, это говорит о замедлении нейродегенерации. Этот эффект может быть использован  и для других исследований.

В заключение ученый пообещал, что анализ полученных данных для лучшего понимания принципов действия антисмысловых олиготерапевтических средств будет обязательно продолжен.

Источник: https://www.neurologylive.com

17.11.2022