Эфлорнитин помог ребенку с редким синдромом Бахмана — Баппа
Ученые из США не только впервые идентифицировали редкое генетическое заболевание, но также раскрыли его механизм и предложили лекарство. Терапия эфлорнитином оказалось эффективной: у маленькой девочки улучшилась осанка, увеличилась масса тела, выросли волосы. Через шесть месяцев ребенок смог сидеть с опорой.
Эфлорнитин (альфа-дифторметилорнитин)
Группа ученых из Мичиганского университета в 2018 году описала новое генетическое заболевание, которое было названо в честь первого автора статьи Калеба Баппа и руководителя работы Андре Бахмана. Синдром Бахмана – Баппа — редкое аутосомно-доминантное генетическое заболевание, характеризующееся мутацией гена орнитиндекарбоксилазы 1 (ODC1). ODC1 ограничивает скорость биосинтеза полиаминов, важных для регуляции таких процессо, как эмбриогенез, органогенез и рост опухолевых клеток. Нонсенс-мутация, которая способствует накоплению фермента, становится причиной аномалий развития. К фенотипическим признакам болезни относятся макроцефалия, полное облысение и задержка развития.
Авторы исследования сразу предположили, что пациентам с синдромом Бахмана – Баппа может помочь доступное на рынке лекарство, которое снижает активность ODC1. Эфлорнитин (альфа-дифторметилорнитин) в комбинации с другими препаратами назначается для лечения сонной болезни (трипаносомоза), и, в качестве наружного средства, против избыточного оволосения у женщин.
Исследования, проведенные еще в 1996 году на мышиной модели, показали, что эфлорнитин снижает аномально повышенную активность ODC. При этом у животных нормализуется метаболизм, морфология клеток не изменяется и гибель клеток не наблюдается. В новой статье, опубликованной в журнале eLife, первооткрыватели синдрома Бахмана – Баппа описали лечение ребенка эфлорнитином.
Заболевание впервые было описано у девочки по имени Марли, которой еще не исполнилось трех лет. У нее совсем не было волос, а мышечный тонус оставался настолько низким, что ребенок не мог держать голову, ползать и общаться. Мутация в гене ODC1 была идентифицирована с помощью полноэкзомного секвенирования и подтверждена секвенированием по Сэнгеру. На момент начала лечения ребенку было 4 года и 8 месяцев. Марли получала эфлорнитин (Санофи Авентис) в дозе 500 мг/м2 два раза в день, в течение трех месяцев, дозу постепенно увеличивали до 1000 мг/м2 через 3,5 месяца. Даже максимальные дозы безопасны для применения у детей. Также ребенку назначили диету с низким содержанием полиаминов.
Ген ODC1
Образцы плазмы крови девочки анализировали с помощью методов метаболомики. Индикатором уровня ключевого полиамина — путресцина был N-ацетилпутресцин. Инструменты для тестирования предоставила компания Metabolon из Северной Каролины.
Кровь брали на анализ в начале курса лечения, через неделю после начала, перед каждым увеличением дозы и через 7 дней после каждого увеличения дозы. Уровень N-ацетилпутресцина в процессе лечения нормализовался, в то время как уровни цитруллина, аргинина и других метаболитов остались на уровне стандартного отклонения.
Через месяц после начала лечения у девочки выросли брови, начался рост волос на голове. Прекратилось образование множественных кист на задней части черепа и спины. Ребенок набрал мышечную массу и смог сидеть без опоры. Улучшилась координация, внимание и коммуникация. МРТ головного мозга показала, что сигнал белого вещества нормализовался, уменьшился объем белого вещества.
Этот клинический случай показывает, что секвенирование генома и экзома позволяют оперативно диагностировать редкие генетические заболевания. «От открытия синдрома до первой дозы пациенту прошло менее двух лет», — сказал Андре Бахманн. «Обычно это не происходит так быстро». «Диагностическая одиссея» может продолжаться многие годы, и это время потеряно для лечения.
Методы метаболомики не только определяют нарушение гомеостаза до начала терапии, но и помогают оценить эффективность действия лекарства на метаболизм пациента.
«Теперь Марли использует язык жестов, на котором раньше она не могла общаться,— говорит Калеб Бапп. — Мое сердце растаяло, когда она впервые смогла дать мне пять».
Цитируется по:
Rajasekaran S., et al. // Repurposing eflornithine to treat a patient with a rare ODC1 gain-of-function variant disease // eLife. 2021 Jul 20; 10:e67097. DOI: 10.7554/eLife.67097.
Источник: https://pcr.news
23.07.2021