Энсовибеп неожиданно провалил КИ у госпитализированных пациентов с COVID-19
Клинические исследования (КИ) нового белка Энсовибеп (Ensovibep, MP0420) для лечения пациентов, госпитализированных с COVID-19, вопреки серьезным ожиданиям разработчика – компании Novartis и ее многообещающим заявлениям, прошли не лучше, чем для плацебо.
Лечение Энсовибепом пациентов, госпитализированных с COVID-19, было, по сути, прекращено досрочно из-за бесполезности, согласно результатам рандомизированного исследования ACTIV-3/TICO. Энсовибеп – это разрабатываемое для лечения и профилактики COVID-19 лекарственное DARPin-соединение, таргетирующее сразу несколько частей коронавируса SARS-CoV-2. Энсовибеп противостоит мутациям коронавируса благодаря так называемому кооперативному связыванию: даже если один из трех RBD-связывающих доменов в DARPin-молекуле теряет свою способность из-за мутаций, он все равно поддерживается другими RBD-связывающими доменами.
Раннее лечение пациентов, инфицированных COVID-19, с использованием противовирусных препаратов, таких как молнупиравир, снижает риск госпитализации или смерти непривитых взрослых из группы риска. Однако сегодня не существует эффективных противовирусных средств для госпитализированных из-за вируса пациентов. Одним из новых классов препаратов являются так называемые белки анкириновых повторов (DARPins), представляющие собой новый класс молекул специфического связывания, способных распознавать мишени со специфичностью и аффинностью, равными или превосходящими таковые у антител. Одним из таких DARPin-белков является Энсовибеп, который, как было обнаружено, одновременно задействует все три единицы тримера шиповидного белка COVID-19, чтобы сильно ингибировать взаимодействие ACE2 и, следовательно, предотвращать проникновение вируса в клетки. При определении дозы и исследовании эффективности Энсовибепа у амбулаторных пациентов с симптомами COVID-19 промежуточные результаты показали, что после однократного приема препарат снижал как вирусную нагрузку в течение 8 дней, так и госпитализацию и смерть. Основываясь на этих ранних результатах, в рамках настоящего КИ ученые стремились определить, улучшают ли Энсовибеп в сочетании с Ремдесивиром и другим стандартным лечением клинические исходы для пациентов, госпитализированных с COVID-19, по сравнению со стандартным лечением отдельно.
В этом испытании фазы III госпитализированные пациенты с подтвержденной ПЦР или эквивалентной инфекцией COVID-19 были рандомизированы 1:1 для получения Энсовибепа или плацебо. Дозу 600 мг препарата вводили внутривенно в «нулевой» день исследования, и все участники получали Ремдесивир в рамках стандартной терапии, при этом также разрешался дексаметазон, если он входил в программу стандартной помощи в учреждении.
Участников оценивали ежедневно с момента рандомизации до 7-го дня, а затем ретроспективно – на 14-й, 28-й, 60-й и 90-й дни. Первичным показателем эффективности было время устойчивого клинического выздоровления до 90-го дня, которое исследователи определили как время возвращения домой. Тем не менее, на 5-й день была собрана заранее определенная оценка бесполезности, основанная на категориях порядковых исходов, – так называемые легочная порядковая и легочно-плюсовая шкалы. Первые классифицировали людей в зависимости от интенсивности необходимой респираторной поддержки, тогда как вторые оценивали внелегочные проявления. Цель использования этих двух шкал состояла в том, чтобы обеспечить некоторый минимальный уровень активности Энсовибепа перед продолжением регистрации. Всего было включено 485 участников со средним возрастом 57 лет (43,3% женщин), рандомизированных в группу Энсовибепа (247 человек) либо контрольную группу (стандартное лечение). Среди всей когорты 57,9% имели сопутствующие хронические заболевания, включая гипертонию (39,4%) и диабет (23,5%). В целом 25,6% участников были полностью вакцинированы против COVID-19. Скорректированное отношение шансов (ОШ) лучшего легочного балла на 5-й день составило 0,93 (95% ДИ 0,67–1,30) для Энсовибепа по сравнению с контролем. Кроме того, аналогичный ОШ был получен для легочной плюс порядковой шкалы (ОШ = 0,95, 95% ДИ 0,69–1,32). Через 90 дней устойчивое выздоровление наблюдалось у 82% пациентов, получавших Энсовибеп, и у 80% в контрольной группе (отношение рисков, ОР = 1,06, 95% ДИ 0,88–1,28). Поскольку оценка бесполезности не была пройдена на 5-й день, дальнейший набор в расширенные КИ был остановлен. Авторы пришли к однозначному выводу, что, хотя Энсовибеп хорошо переносился, он не улучшал клинические исходы по сравнению со стандартным лечением.
15.08.2022