Эвобрутиниб – первый и единственный ингибитор BTK, продемонстрировавший снижение ключевого биомаркера нейронального повреждения и воспаления у пациентов с рассеянным склерозом

На Ежегодном собрании Американской академии неврологии (AAN) научно-технологическая компания Merck представила данные плацебо-контролируемого рандомизированного исследования II фазы, и продемонстрировала, что исследуемый ингибитор BTK (тирозинкиназы Брутона, англ. Bruton tyrosine kinase, BTK) эвобрутиниб значительно снижает показатели уровня легких цепей нейрофиламентов в крови (NfL), ключевого биомаркера нейронального повреждения и воспаления у пациентов с рассеянным склерозом (РС).

Было показано, что повышенные уровни NfL в крови связаны с повреждением нейронов и воспалением и могут быть предвестниками атрофии мозга и прогрессирования заболевания в будущем.

«Уровень NfL в крови – это биомаркер, который позволяет отслеживать активность заболевания и реакцию на лечение, который может быть менее обременительным и более чувствительным маркером, чем другие стандартные клинические способы мониторинга для пациентов с РС», заявил профессор Йенс Куле, доктор медицинских наук, руководитель Центра рассеянного склероза при Университетской клинике г. Базеля. «Эти данные дают ключ к пониманию роли эвобрутиниба в модулировании клинического течения рассеянного склероза, а также позволяют предположить, что ингибирование BТК эвобрутинибом может снизить повреждение тканей, связанного с РС».

В апостериорном анализе плацебо-контролируемого исследования II фазы эвобрутиниба среди пациентов с рецидивирующим РС оценивались значения NfL у 166 пациентов на исходном уровне и, по крайней мере, однократно после исходного уровня. Наибольшее относительное снижение уровня NfL наблюдалось при приеме 75 мг эвобрутиниба два раза в сутки на 12-й и 24-й неделе по сравнению с плацебо. Дозировка два раза в день с экспозицией, эквивалентной 75 мг два раза в день, осуществляется в рамках программы III фазы, которая в этом году должна завершить набор пациентов. Первичные результаты исследования фазы II ранее были опубликованы в New England Journal of Medicine в 2019 году. Поскольку повышенный уровень NfL связан с клинической инвалидизацией и атрофией мозга при РС, эти результаты в сочетании с данными предыдущих клинических испытаний, которые продемонстрировали снижение количества T1 Gd+ очагов и среднегодовой частоты обострений, дополнительно подтверждают гипотезу о том, что ингибирование BTK эвобрутинибом может влиять как на воспалительные, так и на прогрессирующие аспекты рассеянного склероза в ЦНС.

Дальнейшее подтверждение действия эвобрутиниба на патологию ЦНС при РС, было высказано во второй устной презентации на заседании Американской академии неврологии (AAN), где изучались уровни BTK и активированные (фосфорилированные) уровни BTK (pBTK) в B-клетках, выделенных у пациентов с РРС. Уровень pBTK был высоко экпрессирован в субпопуляциях B-клеток пациентов с РРС, включая T-bet и CXCR3 экспрессирующие B-клетки памяти. Эвобрутиниб снижал трансмиграцию CXCR3+ В-клеток памяти через монослои эндотелиальных клеток ЦНС человека, что позволяет предположить, что эвобрутиниб может влиять на активность патогенных В-клеток и модулировать прогрессирующее течение РС.

«Представленные в совокупности доклинические и клинические данные позволяют предположить, что эвобрутиниб может ингибировать механизмы РС, участвующие в активности и прогрессировании заболевания», отметил Дэнни Бар-Зохар, доктор медицинских наук, руководитель отдела глобального развития Медицинского подразделения Merck. «В сочетании с уже опубликованными и представленными данными, о свойствах проникновения в ЦНС, а также с очень высокой степенью загрузки мишени BTK, эти результаты дополнительно подтверждают значительный потенциал эвобрутиниба в отношении изменения парадигмы в лечении пациентов с РС».

Кроме того, предварительный анализ, который будет представлен 27 мая на предстоящей конференции triMS.online, оценил распределение эвобрутиниба в цереброспинальной жидкости относительно концентрации в плазме у пациентов с РРС. Образцы плазмы и спинномозговой жидкости были взяты у подгруппы пациентов с РС в открытом расширенном исследовании II фазы, получавших 75 мг дважды в день. Эвобрутиниб был обнаружен в цереброспинальной жидкости всех пациентов, включенных в анализ (n = 9). Концентрации в цереброспинальной жидкости в большинстве случаев соответствовали концентрациям в свободной плазме. Это говорит о том, что эвобрутиниб, помимо ингибирования BTK в периферических клетках, может также ингибировать экспрессирующие BTK B-клетки и миелоидные клетки в ЦНС, что может влиять на прогрессирование РС.

Источник: http://www.medlinks.ru

7.05.2021

Ajax Call Form
Loading...
Translate »