Exscientia объявляет о расширении своей линейки прецизионных онкологических препаратов

Биотехнологическая компания Exscientia plc объявила о двух новых разрабатываемых препаратах-кандидатах в области прецизионной онкологии: EXS74539, ингибиторе LSD1, и EXS73565, ингибиторе протеазы MALT1. Прецизионно разработанные ингибиторы LSD1 и MALT1, в настоящее время проходят клинические исследования (КИ).

Соединения разрабатывались, чтобы увеличить потенциальную пользу для пациентов и решить сложные проблемы дизайна, которые могут ограничить вероятность успеха этих и других соединений, находящихся в разработке. В настоящее время проводятся КИ, позволяющие использовать статус «новый исследуемый препарат» (IND), и компания рассчитывает представить обновленную информацию о планах клинической разработки с использованием платформы персонализированной медицины Exscientia во второй половине 2023 года.

Exscientia разработала первую в мире функциональную прецизионную онкологическую платформу, позволяющую не только выбрать эффективное лечение в  области прецизионной онкологии, но и внедрять малые молекулы, разработанные ИИ, в клинические условия.

EXS74539 и EXS73565 были профинансированы в 2019 году в рамках сотрудничества с Celgene, которую приобрела Bristol Myers Squibb, и каждая молекула соответствовала критериям, по которым BMS могла воспользоваться своими правами, оговоренными в соглашении. Срок действия договоренностей с Bristol Myers Squibb в отношении кандидатов истек, и Exscientia сохраняет за собой все мировые права на оба соединения. В 2021 году подписано соглашение о расширении сотрудничества за счет дополнительных программ в области онкологии и иммунологии. Эти программы в настоящее время находятся в активной разработке.

«Основываясь на нашем успехе с программами CDK7, A2A и PKC-theta, эти кандидаты ясно показывают, как наша платформа точного проектирования на основе ИИ может решать сложные целевые профили более эффективно, чем традиционный поиск лекарств», — сказал профессор Эндрю Хопкинс (Andrew Hopkins), Ph.D., основатель и главный исполнительный директор Exscientia. «И EXS74539, и EXS73565 соответствовали основным целям доклинического дизайна в отношении активности, селективности, дозирования и безопасности. Кроме того, эти молекулы также имеют потенциал для значимых стратегий отбора пациентов для оптимизации клинического дизайна. Мы воодушевлены перспективами, которые эти соединения несут в лечении широкого спектра гематологических и солидных опухолей».

Ингибитор LSD1 EXS74539

Первый мощный, селективный, обратимый и проникающий в мозг ингибитор LSD1 – EXS74539 представляет собой дифференцированный ингибитор лизиндеметилазы 1 (lysine demethylase 1, LSD1) с потенциалом как в гематологии, так и в онкологии. LSD1 деметилирует гистоны, играющие критическую роль в регуляции экспрессии генов, подавляющих дифференцировку и управляющих пролиферацией и выживанием ряда типов опухолей.

На сегодняшний день, другие разрабатываемые ингибиторы LSD1 не смогли обеспечить сочетание соответствующей фармакокинетики, хорошей проникающей способности в головной мозг и обратимого механизма действия. Кандидат Exscientia, EXS74539, достигает цели разработки эффективного проникновения в ЦНС для нацеливания на метастазы в мозге, распространенные при определенных подтипах рака.

Кроме того, исследования молекулы in vivo показали благоприятную активность в моделях ксенотрансплантата мелкоклеточного рака легкого (small cell lung cancer, SCLC) с дозозависимым ингибированием роста опухоли. Исследования также показали благоприятный профиль абсорбции, распределения, метаболизма и выделения (absorption, distribution, metabolism, and excretion, ADME) с более коротким прогнозируемым периодом полураспада у человека, чем у некоторых ингибиторов LSD1, в настоящее время проходящих КИ.

В ходе доклинических исследований, проведенных до настоящего времени, не наблюдалось никаких проблем с безопасностью. Exscientia представит данные об открытии и разработке EXS74539 на предстоящей научной конференции в первой половине 2023 года.

Ингибитор MALT1 – EXS73565

Мощный селективный ингибитор протеазы MALT1 с потенциальной безопасностью EXS73565 представляет собой ингибитор протеазы 1 транслокационного белка лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистой оболочкой (MALT1), с потенциальным применением в гематологии. MALT1 является протеазой, имеющей решающее значение для активации пути NF-κB, который поддерживает неконтролируемую пролиферацию злокачественных Т- и В-клеток при гематологическом раке.

Подход Exscientia к точному дизайну позволил оптимизировать профиль безопасности для агентов, нацеленных на MALT1, а также обеспечить эффективность и селективность. Каркасы других ингибиторов MALT1 в клинике значительно ингибируют UGT1A1, фермент, участвующий в метаболизме билирубина, что часто приводит к ограничивающей дозу токсичности в клинике.

Исследования молекулы in vivo показали противоопухолевую активность на моделях мышей и благоприятную фармакокинетику как при монотерапии, так и в комбинации с ибрутинибом. Токсикологические исследования показали, что EXS73565 имеет приемлемый терапевтический индекс со способностью поддерживать высокие уровни эффективности, селективности и показателей безопасности, избегая при этом значительного ингибирования UGT1A1, что может привести к гипербилирубинемии.

Об Exscientia plc

Exscientia — биотехнологическая фармацевтическая компания, основанная на искусственном интеллекте, занимающаяся поиском, проектированием и разработкой наилучших лекарств самым быстрым и эффективным способом. Exscientia разработала первую в мире функциональную прецизионную онкологическую платформу, чтобы успешно управлять выбором лечения и улучшать результаты лечения пациентов в проспективном интервенционном клиническом исследовании, а также внедрять малые молекулы, разработанные ИИ, в клинические условия.

Внутренний портфель компании ориентирован на использование собственной платформы точной медицины в онкологии, а партнерский портфель расширяет подход к другим терапевтическим областям. Компания разрабатывает препараты-кандидаты на основе искусственного интеллекта для перехода к КИ, а также первую клинически проверенную платформу на основе ИИ для улучшения результатов лечения онкологических больных.

Внедряя новый подход к созданию лекарств, Exscientia исходит из того, что лучшие идеи науки могут быстро стать лучшими лекарствами для пациентов. Штаб-квартира Exscientia находится в Оксфорде (Англия, Великобритания), компания имеет представительства в Вене (Австрия), Данди (Шотландия, Великобритания), Бостоне (Массачусетс, США), Майами (Флорида, США), Кембридже (Англия, Великобритания) и Осака (Япония).

Источник: https://pipelinereview.com/    

15.03.2023