Научный обзор: Фавипиравир как средство терапии РНК-вирусов, включая COVID-19

Фавипиравир, разработанный японскими исследователями в качестве средства терапии гриппа и других РНК-вирусных инфекций, в 2020-2022 годах стал массово использоваться в России, Китае, Индии, Турции и многих других странах в качестве средства терапии новой коронавирусной инфекции. К настоящему времени в научной литературе накоплен обширный массив информации, посвященной различным аспектам фармакологии фавипиравира – методам получения, механизмам противовирусного действия, in vitro и in vivo активности, клинической эффективности, безопасности. В настоящем обзоре изложена ключевая информация по указанным аспектам, с фокусом на применении препарата для терапии COVID-19.

В обзоре представлен краткий сравнительный анализ фавипиравира с другими средствами прямого противовирусного действия для терапии COVID-19. Привлекая обширный литературный материал, авторы  демонстрируют значительный и многогранный потенциал этой во многом уникальной молекулы. Далее представлены ключевые тезисы по итогам проведенного обзорного исследования. Скачать или прочитать обзор полностью можно по ссылке.

• Фавипиравир действует по механизму, нарушающему нормальное функционирование коронавирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRp, от англ. RNA-dependent RNA-polymerase).
• Фавипиравир является пролекарством, активный клеточный метаболит которого – рибозилтрифосфат фавипиравира – обладает уникальным механизмом действия. Способ биохимической клеточной активации фавипиравира является уникальным среди всех известных противовирусных препаратов на основе нуклеозидов или их аналогов, поскольку включает в себя этап фосфорибозилирования псевдонуклеинового пиразинового основания. Этот аспект влечет за собой повышенный метаболический контроль клетки, позволяющий снизить побочные эффекты терапии, минимизировать потенциал формирования резистентных штаммов, снизить затраты на производство фармацевтической субстанции; негативным следствием является сниженный общий выход активного метаболита в расчете на исходный фавипиравир и необходимость применения больших доз препарата.
• В отличие от большинства других ингибиторов вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразы, фавипиравир не только является терминатором цепи реплицирующейся РНК, но также вносит в нее летальные мутации. Благодаря особенностям пространственного взаимодействия фрагмента фавипиравира с РНК-полимеразным комплексом, вводимые мутации избегают механизма вирусного контроля корректности считывания, что приводит к РНК-репликам, несовместимым с продолжением жизненного цикла РНК-вируса. Третьим механизмом является конкурентное ингибирование активного центра RdRp, приводящее к замедлению репликации вирусного генома.
• Благодаря действию на высококонсервативные механизмы репликации РНК-вирусов, фавипиравир обладает очень широким спектром действия. Доказана его высокая эффективность в подавлении вирусов гриппа, Эболы, SARS-CoV-2 и многих других. Еще одной положительной особенностью воздействия на высококонсервативные системы репликации является высокая устойчивость препарата к формированию резистентности, что выгодно отличает его не только от высокоспецифичных биопрепаратов (например, антител, миРНК и пр.), но и от многих других нуклеозидных аналогов, к которым быстро возникают клинические резистентные штаммы. Проблема быстрого возникновения мутаций особенно характерна именно для РНК-вирусов, поскольку вирусная РНК-полимераза склонна к высокой частоте ошибок при репликации.
• В целой серии клинических исследований в 2020-2022 годах получены доказательства эффективности фавипиравира в терапии COVID-19. При своевременном начале курса терапии препарат достоверно увеличивает выживаемость пациентов, снижает вирусную нагрузку, необходимость искусственной вентиляции легких и длительность пребывания в стационаре. Имеется хороший потенциал разработки эффективных комбинированных препаратов с другими противовирусными средствами, а также модифицированных форм доставки.
• Фавипиравир отличает удобная пероральная форма, а также благоприятный фармакокинетический профиль. Фавипиравир также обладает хорошим профилем безопасности по сравнению с другими противовирусными средствами. В клинических условиях наблюдается ряд побочных эффектов, преимущественно гиперурикемия, которые, однако, являются транзиторными; как и для большинства других препаратов, прием фавипиравира не рекомендуется во время беременности. Несмотря на довольно высокую дозовую нагрузку, в ходе многолетнего клинического применения не было отмечено летальных случаев, связанных с приемом препарата.
• Разработан целый ряд эффективных подходов к синтезу препарата, пригодных для промышленного применения. Из-за низкой стоимости фармсубстанции, фавипиравир обладает значительными преимуществами для широкомасштабного применения не только над дорогостоящими биотехнологическими препаратами, но и над большинством синтетических низкомолекулярных лекарственных средств (например, ремдесивир), что особенно важно в контексте масштабной пандемии.
• Существуют некоторые ограничения, связанные с применением фавипиравира. На животных моделях были показаны побочные эффекты, такие как тератогенность и эмбриотоксичность. Несмотря на появление клинических данных, свидетельствующих об отсутствии тератогенного эффекта, современные клинические рекомендации исключают применение препарата женщинами во время беременности. В клинических исследованиях также отмечается ограниченная эффективность препарата на поздних этапах заболевания COVID-19, характеризующихся выраженной симптоматикой, а также у пациентов, находящихся в зоне риска из-за сопутствующих патологий или пожилого возраста. Указанные ограничения накладывают необходимость тщательного контроля при клиническом применении препарата, а также дополнительных исследований.
• Сравнительный анализ с другими разрешенными к применению препаратами прямого противовирусного действия свидетельствует о наличии как определенных преимуществ фавипиравира, так и отдельных недостатков. Ближайшими нуклеозидными аналогами фавипиравира по механизму действия, разрешенными для терапии COVID-19 в ряде стран, являются препараты ремдесивир и молнупиравир. Оба указанных препарата не лишены существенных недостатков, существенно ограничивающих их применение. Так, ремдесивир отличает не слишком удобная инъекционная форма, низкая эффективность терапии, возможность формирования резистентных патогенов, серьезные побочные эффекты, высокая стоимость. Молнупиравир, производное N-гидроксицитидина, обладает выраженным мутагенным действием на клетки млекопитающих, при этом имеются свидетельства его низкой эффективности при умеренной и тяжелой степени COVID-19. Оба препарата получили разрешение на клиническое применение по ускоренным регуляторным процедурам, и поэтому до сих пор многие ключевые аспекты их эффективности и безопасности остаются малоисследованными. Еще одним препаратом, реализующим альтернативный механизм действия – ингибирование вирусной протеазы – является паксловид. Учитывая порою разноречивые сведения, клинические эффективность и безопасность паксловида остаются предметом дискуссий научного и индустриального сообщества. Выбор конкретного препарата для терапии должен строиться на анализе совокупности факторов – фармакологических, клинических, фармакоэкономических.

В целом, накопленные к настоящему времени теоретические и экспериментальные данные свидетельствуют о том, что фавипиравир является действенным средством в арсенале современного здравоохранения, способным внести существенный вклад в борьбу с пандемией COVID-19. Исследования в этом направлении активно развиваются.

17.01.2023