FDA объявляет о плане постепенного отказа от испытаний на животных. Сработает ли это?

В апреле этого года FDA представило новую дорожную карту, направленную на замену испытаний на животных при разработке новых лекарственных препаратов методами анализа на основе клеток человека и компьютерных моделей. Цель — повысить безопасность лекарственных препаратов, ускорить процесс оценки, сократить сроки разработки, снизить затраты и сохранить жизни животных. FDA стремится сделать испытания на животных исключением, а не правилом в течение трёх-пяти лет. Возможно ли это?

FDA требует испытаний новых лекарственных препаратов на животных с 1930-х годов после того, как более 125 американских взрослых и детей умерли после приёма антибиотика, ошибочно содержащего яд, обнаруженный в антифризе — диэтиленгликоль, который тогда считался всего лишь подсластителем.

Испытания на животных остаются основой оценки лекарственных препаратов FDA, и, несомненно, помогли предотвратить попадание других потенциально опасных химических веществ в организм пациентов. Однако, с другой стороны, результаты испытаний лекарств на животных не позволяют предсказать будущую реакцию у людей более чем в 90% случаев. Также вероятно, что многие препараты, которые могли бы быть безопасными и эффективными для людей, так и не получили одобрения, поскольку в ходе ранних исследований на животных была обнаружена их токсичность. Аспирин — яркий пример; нам всем повезло, что он впервые появился на рынке до 1900 года.

Научные и этические ограничения испытаний на животных привлекают всё больше внимания за последние двадцать лет. Наконец, в декабре 2022 года Конгресс принял Закон о модернизации FDA 2.0, который разрешил агентству использовать данные, полученные с помощью современных методов анализа на основе клеток человека и компьютерных моделей, в качестве альтернативы испытаниям на животных при оценке безопасности и эффективности лекарств. Однако с тех пор Конгресс не видел практически никаких доказательств того, что FDA следует этому пути. В результате он рассматривает возможность принятия Закона о модернизации FDA 3.0, который обязывает агентство предпринимать более активные шаги по поэтапному отказу от исследований на животных. Именно это новая администрация решила сделать в апреле.

Искусственный интеллект может помочь заменить модели на животных… Но не сразу

Хотя новый ускоренный график FDA по замене испытаний на животных выглядит многообещающим, специалисты полагают, что недавние достижения в области вычислительных моделей на основе искусственного интеллекта (ИИ) и новых продвинутых моделей культур клеток человека, а именно технологий органоидов и органов-на-чипе (органных чипов), теперь могут сделать это возможным. Хотя ИИ потенциально способен анализировать огромные массивы данных для выявления потенциальных препаратов, которые будут безопасны и эффективны для людей в будущем, эта область всё ещё находится в зачаточном состоянии. Что ещё важнее, модели ИИ настолько хороши, насколько хороши данные, которые они обрабатывают, а прогнозы, основанные исключительно на имеющихся данных из интернета и прошлых публикаций, по сути, представляют собой компьютерные корреляции или «доказательства вины по ассоциации».

Истинная эффективность этого подхода будет установлена, когда прогнозы ИИ  проверят в экспериментальных исследованиях, релевантных для людей, с использованием данных, которые будут возвращены в модель для уточнения и оптимизации прогнозов посредством итераций. В настоящее время препараты, разрабатываемые с использованием моделей ИИ, всё ещё требуют валидации путём испытаний на животных, а теперь, возможно, и на моделях человеческих органоидов или органных чипов.

Человеческие органоиды и органные чипы как альтернатива испытаниям на животных

Предложение FDA об исследовании технологий человеческих органоидов и органных чипов, наряду с ИИ, является актуальным и мудрым, поскольку эти различные подходы могут синергетически давать результаты, которые позволяют с высокой степенью точности прогнозировать реакцию человека на лекарственные препараты. Органоиды — это небольшие шарики стволовых клеток, выделенных от пациентов, которые восстанавливают специализированные тканевые структуры и функции, такие как пальцеобразные кишечные ворсинки, при выращивании в желеобразной матрице и погружении в питательную среду.

Поскольку эти культуры органоидов экспрессируют молекулярный аппарат человеческих клеток, а не крысиных или собачьих, они являются гораздо более подходящими испытательными стендами как для механистических исследований, так и для тестирования препаратов, предназначенных для введения человеку. Но те же самые человеческие клетки, которые растут внутри этих органоидов, ведут себя иначе, когда они естественным образом располагаются рядом с соединительной тканью, содержащей кровеносные сосуды, контактируют с иммунными клетками и подвергаются физическим воздействиям, связанным с кровотоком, дыхательными и другими движениями, как и внутри живых органов нашего тела.

Исследователи используют чипы органов для точной имитации тканевой среды. Они могут тестировать реакции на заболевания, чтобы углубить свои знания и разработать методы лечения.

Институт Вайсса при Гарвардском университете

Органные чипы обеспечивают гораздо более сложную среду культивирования, близкую к среде in vivo, для всех типов человеческих клеток, включая клетки, выделенные из органоидов. Эти чипы представляют собой оптически прозрачные устройства размером с USB-флешку, изготовленные из гибкого резиноподобного материала, содержащего крошечные полые каналы, выстланные живыми человеческими клетками из различных тканей.

Клетки различных типов тканей располагаются таким образом, чтобы воссоздать структуры органов, динамически перфузируются средой, подобной крови, и ритмично деформируются, например, для имитации дыхания в легких или перистальтики в кишечнике. Поскольку эти чипы движутся в потоке жидкости, лекарства могут поступать через их сосудистые каналы подобно нашему телу, а уровень лекарств может меняться с течением времени, воспроизводя изменения, которые мы испытываем при приеме лекарств один раз в день, а не три раза в день. Клетки легких можно культивировать в контакте с воздухом, клетки кишечника можно выращивать с использованием живого микробиома человеческого кишечника, а клетки кожи можно растягивать и расслаблять, как при движении тела.

Образцы жидкости, собранные из обоих каналов, также могут быть исследованы с помощью современных аналитических инструментов для идентификации молекул, связанных с воспалением, или открытия новых биомаркеров заболеваний, которые могут быть обнаружены в крови, стуле, моче или вагинальной жидкости, в зависимости от типа клеток и тканей, которые населяют чипы.

Органные чипы, выстланные клетками пациентов с хроническими заболеваниями, такими как воспалительное заболевание кишечника или хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ), а также редкими генетическими заболеваниями детского возраста, точно имитируют симптомы, которые испытывают пациенты с этими заболеваниями.

Легочные чипы, инфицированные различными штаммами вируса гриппа, воспроизводят вирусную репликацию, повреждение легких и воспалительные реакции, а также обнаруживают различия в вирулентности, все из которых наблюдаются у пациентов-людей.  Чипы, выстланные клетками пациентов с ХОБЛ, у которых возникают обострения их заболевания при заражении вирусной инфекцией, аналогично демонстрируют более высокую степень вирусной репликации и воспаления в чипе. Что наиболее важно, когда препараты вводятся в эти чипы человеческих органов с использованием клинически значимых доз, частоты и путей введения (внутривенно через сосудистый канал или перорально через выстланный ворсинками канал кишечного чипа), чувствительность к дозе, безопасность и эффективность часто точно соответствуют наблюдаемым у пациентов.

Возможность моделировать состояния заболеваний человека у мужчин и женщин, пожилых и детей, разных этнических групп и различных генетических субпопуляций путем создания органоидов или выстилающих чипов органов клетками, выделенными от этих пациентов, меняет правила игры. Это связано с тем, что доклинические испытания на животных, которые FDA в настоящее время требует для оценки безопасности лекарственных препаратов, обычно проводятся на здоровых крысах, собаках или нечеловекообразных приматах. Действительно, недавнее исследование, упомянутое в дорожной карте FDA, включало чипы человеческой печени, обработанные 27 различными препаратами, эффекты которых были известны в предыдущих исследованиях безопасности как на животных, так и на людях.

Было обнаружено, что органные чипы во много раз точнее предсказывают лекарственно-индуцированное поражение печени у людей, чем предыдущие эксперименты на животных. В этом же исследовании был проведен экономический анализ и подсчитано, что замена одного из видов испытаний на животных может сэкономить фармацевтической промышленности — и, возможно, пациентам — примерно два-три миллиарда долларов в год за счет предотвращения неудач на поздних стадиях клинических испытаний. Ученый из Moderna также недавно сообщил, что они используют ту же модель печеночного чипа для определения безопасности систем доставки липидных наночастиц для РНК-терапии вместо нечеловекообразных приматов. Поскольку нечеловекообразные приматы чрезвычайно дороги, они могут проводить эти исследования безопасности с использованием органных чипов менее чем в десять раз дешевле и в четыре раза быстрее.

Будущее испытаний на животных зависит от дальнейших действий FDA

Органоиды и органные чипы начинают интегрироваться в процессы разработки лекарственных препаратов, чтобы сократить использование животных и повысить вероятность успеха. Полностью ли они заменят испытания на животных через три-пять лет? Это маловероятно, поскольку каждый новый тип модели человеческой культуры должен быть квалифицирован или валидирован с точки зрения его способности предсказывать реакции человека в конкретном контексте использования (лекарственное поражение печени или воспалительная реакция, вызванная моноклональными антителами) с высокой точностью, подобно тому, как это было сделано с человеческим печеночным чипом.

Однако с этим новым шагом FDA, которое предоставляет фармацевтическим компаниям стимулы в виде ускоренного рассмотрения их заявок на новые исследуемые препараты, если они включают данные этих релевантных для человека экспериментальных моделей, существует отличная вероятность того, что мы увидим значительное сокращение использования животных, которое со временем будет ускоряться. Это спасет жизни животных и позволит разрабатывать более безопасные и эффективные препараты быстрее и с меньшими затратами.

Даже Национальные институты здравоохранения США (National Institutes of Health) признают необходимость перехода к подобным альтернативным моделям, более ориентированным на человека, поскольку они только что объявили, что больше не будут выделять финансирование на гранты, основанные исключительно на испытаниях на животных. Теперь нам осталось только убедиться, что FDA подтвердит это делами.

Источник: https://www.the-scientist.com/

Источник: https://www.linkedin.com/

17.07.2025