Генетические исследования выявили смертельный риск, связанный с синдромом Адамса-Оливера

Ученые Детской больницы Цинциннати (штат Огайо) сделали важный шаг на раннем этапе в понимании того, почему у некоторых людей, родившихся с редким заболеванием — синдромом Адамса-Оливера (САО), наблюдаются потенциально фатальные нарушения развития сердца и сосудов.

В исследовании, опубликованном 1 декабря 2025 года в журнале JCI, сообщается о разработке первых мышиных моделей, точно имитирующих ключевые последствия этого наследственного заболевания, которое встречается примерно у одного из 225 000 новорождённых. Эти мыши помогли группе ученых определить вариант гена, необходимый для возникновения опасных сердечных заболеваний. Исследователи также продемонстрировали, что редактирование генов, проведённое на ранних сроках беременности у мышей, в значительной степени снизило риск.

Хотя сегодня редактирование генов остаётся недопустимым во время внутриутробного развития человека, полученные результаты также свидетельствуют о том, что целенаправленная постнатальная терапия, в конечном итоге, может снизить некоторые риски для здоровья, связанные с САО.

Исследованием руководили первый автор Алисса Солано (Alyssa Solano) и соавторы Брайан Гебелейн (Brian Gebelein) и Рафаэль Копан (Raphael Kopan), все из Отделения биологии развития Детской больницы Цинциннати. «Мы планируем использовать аналогичные подходы для изучения возможности лечения взрослых мышей», — говорит Гебелейн. «Устранение симптомов на поздних стадиях, таких как сосудистые нарушения при заживлении ран, а также сосудистая проницаемость и кровоизлияния, способные привести к кровотечению, могут быть полезными для детей и взрослых, живущих с этим заболеванием».

Каждый год в США рождается около 40 000 детей с врожденным пороком сердца. Лишь у очень немногих из них обнаруживается синдром острого порока сердца. Однако, по словам соавторов, новые результаты могут быть применимы и к другим сосудистым и сердечным порокам, если они также связаны с сигнальным каскадом NOTCH1.

«Известно, что варианты NOTCH1 у людей чаще вызывают несиндромные пороки сердца, чем синдромные, связанные с синдромом острого остеосинтеза (ССО). Однако остаётся неясным, почему у некоторых пациентов с вариантами NOTCH1 развиваются дополнительные, более тяжёлые фенотипы, связанные с САО», — говорит Гебелейн. «Таким образом, изучение тканеспецифических механизмов, лежащих в основе каждого из этих дефектов у мышей, будет полезно для лучшего понимания причин заболеваний, связанных с NOTCH1».

Что такое синдром Адамса-Оливера?

Синдром Адамса-Оливера — редкое врождённое заболевание, характеризующееся истончением или отсутствием кожи и тканей черепа в области макушки, часто сочетающееся с аномалиями развития рук и ног. Многие рождённые с САО также имеют пороки сердца и сосудов, а некоторые — неврологические дефекты. В отсутствие терапии врачи обычно лечат основные симптомы с помощью кожной трансплантации, хирургических операций по коррекции дефектов конечностей, а иногда и обширных хирургических вмешательств, вскоре после рождения для устранения пороков развития сердца.

Предыдущие исследования показали, что около 40% людей с синдромом Аспергера-Санкт-Хилла (САСХ) имеют варианты в одном из шести генов: NOTCH1, DLL4, RBPJ, EOGT, DOCK6 и ARHGAP3. Новое исследование фокусируется на вариантах гена RBPJ и на том, как они приводят к порокам развития сердца и сосудов.

Используя новые модели мышей, исследовательская группа определила, что наиболее серьёзные нарушения наблюдались у мышей с вариантом гена RBPJ E89G, который специфически поражал клетки, формирующие сосудистую ткань. Эти клетки генерировали значительно меньше сигналов NOTCH1, чем обычно.

Сигнализация NOTCH1 играет жизненно важную роль в развитии плода человека. Она помогает управлять формированием множества структур тела, включая сердце, кровеносные сосуды, нервную систему и другие органы. Новое исследование проливает свет на то, как именно этот процесс нарушается у людей с синдромом Аспергера-Санкт-Хилла.

«Варианты RBPJ, ассоциированные с синдромом Аспергера-Санкт-Хилла, не функционируют как аллели с потерей функции, а действуют как доминантно-негативные белки, секвестрирующие кофакторы из ДНК», — говорится в исследовании.

Можно ли усилить сигнал NOTCH1?

«Предыдущие исследования подтверждают идею о том, что нарушение регуляции сигнала NOTCH1 может быть причиной патогенеза острого остеоартрита (АОС), но было неясно, в каких тканях оно происходит», — говорит Гебелейн. «Наше исследование на мышах показало, что нарушение регуляции сигнала NOTCH1 только в сосудистом эндотелии необходимо и достаточно для развития заболевания».

Удаление дисфункционального варианта гена избавило мышей, участвовавших в исследовании, от сердечно-сосудистых осложнений. Попытка применить тот же подход к лечению, что и у мышей, потребовала бы редактирования генов человеческих эмбрионов в процессе их развития. Вряд ли это станет допустимой формой лечения в ближайшее время. Но, по словам Гебелейна, можно продолжить работу по определению возможности разработки малой молекулы или других методов лечения для усиления этого типа слабого сигнала NOTCH1 после рождения ребенка.

 Многолетние усилия для достижения отправной точки

 Исследователи начали изучать варианты RBPJ в исследованиях с участием дрозофилы (плодовых мушек). Затем они разработали две мышиные модели, имитирующие ключевые аспекты синдрома аутизма у человека.

«Этот проект разрабатывался несколько лет», — говорит Гебелейн. «Он начался с сотрудничества с лабораторией Ретта Ковалла в Университете Цинциннати, где мы объединили молекулярное моделирование, биохимию и генетические эксперименты на дрозофиле, чтобы понять, как мутации влияют на функцию RBPJ и нарушают регуляцию сигналов Notch».

Но для дальнейшего развития команде требовались данные по млекопитающим. Четыре года назад лабораторные группы Гебелейна и Рафаэля Копана, доктора философии, получили внутреннее финансирование от Детской больницы Цинциннати для разработки мышей, способных имитировать синдром аутизма. Им это удалось благодаря поддержке Центра трансгенных животных и редактирования генома этого медицинского центра.

 Что дальше?

 У детей, родившихся с ОАС, наблюдается широкий спектр пороков сердца, включая дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, аномалии клапанов, аортальный и пульмональный стеноз, коарктацию аорты, открытый артериальный проток, персистирующий артериальный ствол, тетраду Фалло, врожденную телеангиэктатическую мраморную кожу (ВМТК), агенезию воротной вены, портальную гипертензию, варикозное расширение вен пищевода, внутричерепные кровоизлияния и тромбоз.

Гебелейн и его коллеги изучают три новых направления исследований:

• Разработать постнатальную модель синдрома острого остеомиелита (СОК) на мышах для определения того, может ли усиление сигнала NOTCH1 улучшить постнатальный рост сосудов и предотвратить ухудшение сосудистых дефектов.
• Далее изучать причины, по которым варианты гена RBPJ ассоциированы только с СОК, а не с другим синдромом, связанным с NOTCH, известным как синдром Алажилля.
• Разработать генно-отредактированные плюрипотентные стволовые клетки для создания органоидов или других специализированных тестов для изучения влияния вариантов гена RBPJ, ассоциированных с СОК, на рост кровеносных сосудов человека.   

Об исследовании

Соавторами работы также были исследователи из Университета Цинциннати, Университета Ксавьера, Лондонского университета и Королевского колледжа Лондона. Вклад в исследование внесли также Центр трансгенных животных и редактирования генома детей Цинциннати, Центр комплексных патологических исследований, Центр геномного секвенирования и Центр биовизуализации и анализа. Источниками финансирования данного исследования являются Национальные институты здравоохранения (R01GM079428) и Национальный научный фонд (2114950).

ИСТОЧНИК: Медицинский центр Детской больницы Цинциннати

Источник: https://www.prnewswire.com/

2.12.2025