GSK продолжит КИ препарата bepirovirsen от гепатита В несмотря на снижение эффективности

Британская GlaxoSmithKline plc обнародовала обновленные результаты фазы 2b клинических исследований (КИ) своего антисмыслового препарата bepirovirsen (бепировирсен) для лечения инфекций, вызванных вирусом гепатита В. К удивлению экспертов фармрынка, предсказывавших препарату легкий путь на рынок и судьбу несомненного блокбастера, экспериментальные данные показали резкое снижение доли пациентов, у которых после лечения вирус в крови не определяется.

Согласно последним результатам исследования B-Clear с участием 457 пациентов, опубликованным в New England Journal of Medicine, bepirovirsen в дозе 300 мг в неделю в течение 24 недель приводил к устойчивой потере поверхностного антигена гепатита В (HBsAg) и утрате ДНК вируса гепатита В ниже пределов обнаружения у 9-10% участников с хронической инфекцией гепатита В.

Это существенно ниже показателя в 30%, о котором сообщалось на промежуточном этапе исследования на Международном конгрессе по заболеваниям печени в начале этого года, но все же достаточно для того, чтобы GSK включила препарат в программу КИ фазы 3, которая должна начаться в первой половине 2023 года.

По данным GSK, от гепатита B страдают почти 300 млн человек во всем мире, и, хотя для его лечения также доступны препараты на основе аналогов нуклеозидов/нуклеотидов (nucleoside/nucleotide analogue, NA), такие, как Viread (tenofovir) – ингибитор полимеразы от Gilead, до сих пор нет излечивающей терапии.

Функциональное излечение считается достигнутым, если HBsAg удаляется из крови и остается неопределяемым после прекращения лечения.

В исследовании B-Clear пациенты с низким исходным уровнем HBsAg лучше всего реагировали на bepirovirsen. Так, у 16% пациентов, получавших терапию NA, и у 25% пациентов, принимавших bepirovirsen, в течение 24 недель после окончания лечения достигался клиренс вирусных биомаркеров. По данным авторов исследования, для пациентов с более высокими исходными уровнями, конечная точка была достигнута у 6% и 7% пациентов, соответственно.

«Ранее результаты КИ уверенно указывали на то, что bepirovirsen является потенциальным средством лечения либо в качестве монотерапии, либо в сочетании с NA, что должно привести к функциональному излечению. «Кроме того, исследование определило потенциальную подгруппу пациентов, которая с большей вероятностью получит пользу от лечения bepirovirsen, что позволит хорошо сориентировать дальнейшую разработку»,  — говорится в заявлении GSK.

В КИ также включили две другие группы дозирования: одна рассматривала 12 недель приема bepirovirsen в дозе 300 мг, затем – 12 недель в дозе 150 мг, вторая группа тестировала 300 мг в течение 12 недель, с последующим приемом плацебо, но ни одна из них не показала такие же результаты, как группа, получавшая максимальную дозу за максимум времени.

Кроме того, GSK проводит испытания bepirovirsen с другими терапевтическими средствами с целью повышения показателей функционального излечения. В КИ фазы 2b препарат сочетали с пегилированным интерфероном либо с иммунотерапией против гепатита В GSK3528869A.

GSK лицензировала bepirovirsen в 2019 году у давнего партнера Ionis – в рамках сделки с двумя препаратами, заплатив $25 млн авансом, а промежуточные платежи увеличили общую стоимость сделки до $262 млн.

Аналитики William Blair предположили, что рынок лекарств от гепатита B в перспективе может стать примерно такого же размера, как и в случае вируса гепатита C, где рынок достиг пика около $10 млрд в год, но продержался на нем недолго,  поскольку затем продажи стали резко падать – по мере того, как количество подходящих пациентов уменьшалось.

Ранее GSK заявила, что надеется достичь пиковых продаж препарата в размере около £2 млрд, если он выйдет на рынок. Его потенциальными конкурентами являются xalnesiran компании Roche/Dicerna и ARO-HBV компании Johnson & Johnson/Arrowhead, также находящиеся на промежуточных стадиях тестирования.

Гепатит В 

Гепатит В — это вирусная инфекция печени, вызываемая вирусом гепатита В, которая может вызывать как острые, так и хронические заболевания печени. По оценкам, в мире насчитывается 296 млн больных. По последним приблизительным оценкам, около  31 млн человек знали о своей инфекции, а 7 млн человек с диагнозом находились на лечении. Поскольку лечение может вызывать осложнения со стороны печени, включая цирроз и рак, это приводит к почти 900 000 смертей в год.

Супрессия вируса является текущей целью лечения. Однако вирусная репликативная активность может вернуться после прекращения лечения, что требует пожизненной терапии для предотвращения вирусного рецидива. Концепция функционального лечения направлена ​​на устранение циркуляции вируса в крови и предотвращение любой активности заболевания в печени. Поскольку только у ограниченного числа лечащихся пациентов, достигается исчезновение HBsAg (что считается признаком функционального излечения), необходима разработка новых эффективных терапевтических подходов для достижения функционального излечения.

Bepirovirsen (GSK3228836)

Bepirovirsen (ранее также известный, как ISIS 505358 или IONIS-HBVRX) представляет собой исследуемый антисмысловой олигонуклеотид (antisense oligonucleotide, ASO), разработанный для специфического распознавания РНК, которую вирус гепатита В использует для своей репликации в инфицированных клетках печени (гепатоцитах) и создания вирусных антигенов (белков), способствующих хронизации заболевания, помогая избежать клиренса иммунной системой. ASO задействует собственные ферменты печени для устранения РНК, переваривая ее до неактивной формы. Последующее снижение уровня РНК приводит к уменьшению как вируса, так и продукции вирусного антигена (HBsAg) гепатоцитами, что можно измерить по падению уровня ДНК вируса гепатита В и антигена в циркулирующей крови. Bepirovirsen обладает дополнительным свойством стимулировать иммунный ответ через Toll-подобный рецептор 8 (TLR8), что может помочь иммунной системе достичь устойчивого удаления вируса из циркулирующей крови.

Источник: https://www.gsk.com/

10.11.2022