Исследователи улучшают средство доставки генной терапии в центральную нервную систему

Гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) — грозный враг генной терапии. Сформированный из клеток, плотно сцепленных между собой, ГЭБ удерживает токсины и патогены, которые могут присутствовать в крови, от проникновения в ткани головного мозга, а также препятствует потенциальному лечению заболеваний, поражающих центральную нервную систему (ЦНС).

Исследователи обнаружили некоторые средства доставки, известные как аденоассоциированные вирусы (adeno-associated viruses, AAV), способные преодолевать ГЭБ при определенных обстоятельствах, но в большинстве случаев AAV неэффективны для переноса генной терапии. Исследователи из Brigham and Women’s Hospital, одного из основателей системы здравоохранения Mass General Brigham, работают над оптимизацией AAV в качестве эффективных средств доставки генов. При таком подходе ученые способны увеличивать потенциал доставки лекарств для лечения рака мозга (такого как глиобластома) и различных генетических заболеваний, поражающих центральную нервную систему (ЦНС).

В статье, опубликованной в журнале Nature Biomedical Engineering, исследовательская группа сообщает о новом варианте AAV, испытанном на доклинических моделях, который значительно более эффективен, чем ранее разработанные средства доставки.

«Наше исследование интересно тем, что оно показывает – мы на шаг ближе к тому, чтобы у людей провести генную терапию через ГЭБ», — сказал доктор философии Фэнфен Бэй (Fengfeng Bei) из отделения нейрохирургии (Brigham’s Department of Neurosurgery). «Наши результаты однозначно показывают, что AAV должны стать ценным инструментом для разработки системной генной терапии против глиобластомы и других заболеваний, при которых требуется эффективная доставка в ЦНС».

AAV представляют собой небольшие вирусы, не вызывающие заболеваний, которые можно сконструировать таким образом, чтобы они несли нужные последовательности ДНК и доставляли их в клетки-мишени. Предыдущие исследования показали, что AAV – безопасные средства доставки для генной терапии, целью которой является непосредственная модификация генов в клетках для лечения болезней.

Недавние достижения привели к открытию нового поколения AAV, способных проникать через ГЭБ на моделях мышей, но большинство AAV, идентифицированных на сегодняшний день, недостаточно эффективны, чтобы их можно было рассматривать для использования в клинических условиях. Чтобы улучшить существующие AAV, Бей и его коллеги обратились к проникающим в клетку пептидам — группе коротких пептидов, которые, как известно, способны пересекать биологические мембраны.

Команда собрала около 100 таких пептидов, вставила их в различные AAV и проверила один за другим, чтобы выявить наиболее эффективный. «Нам повезло, — сказал Бэй. «Мы почти сразу получили хит под номером 16».

Команда проверила свое открытие на доклинических моделях, исследуя как мышей, так и нечеловеческих приматов. Хотя идентифицированный ими AAV — счастливый номер AAV.CPP.16 — продемонстрировал значительное повышение эффективности доставки через ГЭБ, чем ранее протестированные AAV, лаборатория Бея стремится к дальнейшим улучшениям. «Мы хотели бы разработать версию, которая стала бы еще более эффективной и более ограниченной только ЦНС. Наши исследования сегодня показывают, что мы движемся в правильном направлении», — отметил он.

Совокупность полученных данных указывает, что новый вектор можно использовать для лечения генетических заболеваний, при которых включение продуктов белка в определенное количество клеток обратит болезнь вспять. Юлия Грищук, доктор медицины, возглавляющая лабораторию в Центре геномной медицины Массачусетской больницы общего профиля (Center for Genomic Medicine at Massachusetts General Hospital), недавно сотрудничала с Беем и видит потенциальное применение лабораторных достижений его исследовательской группы в лечении заболеваний.

«Срочно необходимы новые методы лечения нейрометаболических заболеваний, лизосомных болезней накопления и других заболеваний, которые поражают как ткани ЦНС, так и другие ткани в организме», — сказала Грищук. — «Особенно интересно, что обсуждаемая работа представляет собой способ лечения широкого спектра расстройств ЦНС, на которые трудно воздействовать с помощью современных подходов к лечению».

Цитируется по: Fengfeng Bei, Variants of the adeno-associated virus serotype 9 with enhanced penetration of the blood–brain barrier in rodents and primates, Nature Biomedical Engineering (2022). DOI: 10.1038/s41551-022-00938-7.

Журнал: Nature Biomedical Engineering.

Предоставлено Brigham and Women’s Hospital.

Источник: https://medicalxpress.com/

11.10.2022