Известное лекарство от рака способно блокировать распространение альфа-синуклеина у мышей с болезнью Паркинсона

Ученые из Университета Джонса Хопкинса сообщили о важном открытии, сделанном в ходе нового исследования на генно-инженерных мышах. Сообщается, что они выявили новую биологическую мишень, включающую белок клеточной поверхности Aplp1, который, как оказалось, способствует распространению альфа-синуклеина, вызывающего болезнь Паркинсона.

Результаты, опубликованные в журнале Nature Communications, показывают, как Aplp1 соединяется с Lag3, другим рецептором клеточной поверхности, в ключевой части процесса, который помогает распространять вредные белки альфа-синуклеина в клетки мозга. Именно эти накопления альфа-синуклеина являются отличительными чертами болезни Паркинсона.

Примечательно, что, по словам исследователей, Lag3 уже является мишенью комбинированного лекарства от рака, одобренного Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Оно использует антитела, чтобы «обучить» иммунную систему человека, что необходимо искать и что уничтожать.

Теперь, когда стало известно, как взаимодействуют Aplp1 и Lag3, появился новый способ понять, как альфа-синуклеин способствует прогрессированию болезни Паркинсона. Результаты нового исследования также показывают, что лекарственное воздействие на взаимодействие Aplp1 и Lag3 может значительно замедлить прогрессирование болезни Паркинсона и других нейродегенеративных заболеваний.

Таким образом, значение этого открытия трудно переоценить, оно делает важнейший шаг вперед в понимании механизма болезни Паркинсона.

Во главе большой команды авторитетных ученых был Сяобо Мао (Xiaobo Mao), доктор философии, профессор кафедры неврологии Медицинской школы Университета Джонса Хопкинса и член Института клеточной инженерии.

Многолетние исследования команды показали, что, слипаясь и образуя белковые отложения, неправильно свернутые белки альфа-синуклеина перемещаются от клетки мозга к клетке мозга, убивая тех, кто отвечает за выработку нейромедиатора, называемого дофамином, и вызывая прогрессирование болезни Паркинсона по типу «запрограммированного процесса смерти клеток». Именно этот факт и выявили исследователи Университета Джонса Хопкинса. Процесс партанатос (от греческого слова «смерть») приводит к нарушениям движений, эмоциональной регуляции и мышления.

Связь Aplp1 с Lag3 на поверхности клетки позволяет здоровым клеткам мозга поглощать путешествующие скопления альфа-синуклеина, что приводит к гибели клеток, говорят исследователи.

В исследованиях на мышах, опубликованных в 2016 и 2021 годах, команда Мао и Доусона определила роль только одного белка – Lag3 в связывании с белками альфа-синуклеина, вызывая распространение болезни Паркинсона. Однако эти же исследования показали, что за абсорбцию клетками неправильно свернутого альфа-синуклеина частично отвечает другой белок.

«Наша работа ранее продемонстрировала, что Lag3 был не единственным белком клеточной поверхности, который помогал нейронам поглощать альфа-синуклеин, поэтому в наших последних экспериментах мы обратились к Aplp1», — говорят ученые.

Чтобы определить, действительно ли Aplp1 является тем самым вторым белком, способствующим распространению вредных белков альфа-синуклеина, исследователи использовали линию генно-инженерных мышей, у которых отсутствует либо Aplp1, либо Lag3, либо сразу Aplp1 и Lag3. У мышей без Aplp1 и Lag3 поглощение клетками вредного белка альфа-синуклеина снизилось на 90%. После инъекции мышам антитела Lag3 они обнаружили, что этот препарат также блокирует взаимодействие Aplp1 и Lag3, а это означает, что здоровые клетки мозга больше не могут поглощать вызывающие заболевания скопления альфа-синуклеина.

Исследователи говорят, что антитело Lag3, а именно nivolumab/relatlimab, препарат, одобренный FDA в 2022 году для лечения рака, может играть роль в предотвращении поглощения клетками альфа-синуклеина.

«Антитело против Lag3 успешно предотвратило дальнейшее распространение семян альфа-синуклеина на мышиных моделях и продемонстрировало лучшую эффективность, чем истощение Lag3, из-за тесной связи Aplp1 с Lag3», — говорит один из соруководителей работы профессор Тед Доусон (Ted Dawson).

По словам Сяобо Мао, это исследование имеет потенциальное применение в лечении других нейродегенеративных заболеваний, от которых нет лечения. При болезни Альцгеймера, которая связана с симптомами потери памяти, нестабильности настроения и мышечными проблемами, тау-белки неправильно сворачиваются и слипаются в нейронах на высоких уровнях, ухудшая состояние. Мао говорит, что в исследовании болезни Альцгеймера ученые могли бы попытаться аналогично воздействовать на Lag3.

Тед Доусон уточняет, что после успеха использования антитела Lag3 на мышах, следующим шагом будет проведение испытаний антител против Lag3 на мышах с болезнью Паркинсона и болезнью Альцгеймера. Исследователи Университета Джонса Хопкинса также изучают, как они могли бы в первую очередь предотвратить высвобождение нездоровыми клетками вызывающего заболевания альфа-синуклеина.

Университет Джонса Хопкинса

Университет Джонса Хопкинса (Johns Hopkins University) — частный исследовательский университет, основанный Джонсом Хопкинсом в городе Балтимор (штат Мэриленд, США). Университет также имеет кампусы и исследовательские центры в различных частях мира, включая Нанкин (Китай) и Болонью (Италия). 

Университет Джонса Хопкинса был открыт 22 февраля 1876 года; событие было приурочено к 100-летнему юбилею образования США и дню рождения первого президента Джорджа Вашингтона. Первый президент университета, Дэниел Коит Гилман, в своей инаугурационной речи подчеркнул важность научных исследований и академического превосходства, что стало основой для будущего развития университета.

Университет Джонса Хопкинса занимает ведущие позиции в международных рейтингах. Среди работавших здесь в разное время специалистов 36 являются лауреатами Нобелевской премии, работавших здесь в разное время. Университет Джонса Хопкинса является одним из самых цитируемых научных учреждений в мире.

Источник: https://www.news-medical.net/

19.06.2024