Ларотректиниб: таргетная терапия солидных опухолей

Bayer не пожалела полтора миллиарда долларов на перспективную разработку Loxo Oncology.

«Байер» (Bayer) договорилась с «Локсо онколоджи» (Loxo Oncology) о совместной разработке экспериментальных пероральных избирательных ингибиторов тропомиозин-рецепторной киназы (Trk) последней — ларотректиниба (larotrectinib) и LOXO-195. Немецкий химико-фармацевтический концерн авансом выдаст 400 млн долларов, заплатит 650 млн долларов по мере развития проектов и еще 500 млн долларов по мере продаж готовых лекарств. Доходы в США будут делиться пополам, за пределами — «Локсо» ждет двузначное роялти.

Заявка на регистрацию ларотректиниба ожидается к подаче в конце текущего или начале следующего года.

Инвесторы, впрочем, отреагировали отрицательно, опустив котировки «Локсо» на 11%. Во-первых, еще недавно предполагалось, что компания займется самостоятельной коммерциализацией ларотректиниба, и, очевидно, доходность должна была оказаться выше. Во-вторых, расстроил выбор в качестве партнера «Байер», которая даже не входит в десятку топовых игроков онкологического бизнеса.

Подробности

Тропомиозин-рецепторная киназа регулирует синаптическую силу и пластичность в процессе развития нервной системы, влияет на выживаемость нейронов, их дифференцировку. Существует три основных изоформы Trk-рецептора (TrkA, TrkB и TrkC), каждая из которых характеризуется различной аффинностью связывания к нейтрофическим лигандам: фактору роста нервов (NGF), нейтрофическому фактору мозга (BDNF), нейтрофину-3 (NT-3). В некоторых случаях соответствующий Trk-ген (NTRK1, NTRK2 и NTRK3) сливается с другим несвязанным геном (например, ETV6, LMNA, TPM3), что приводит к неконтролируемой Trk-сигнализации, определяющей развитие рака.

Ларотректиниб, ингибируя все три Trk-изоформы, не нацелен на какой-либо конкретный тип онкологии: мишенью выбраны те пациенты, раковые клетки которых экспрессируют Trk-ген. Это означает, что лекарство подходит для ведения различных солидных опухолей, выбор которых осуществляется, исходя из генетического тестирования на наличие нейротрофических слитых (гибридных) Trk-белков. К созданию таких биомаркерных иммуногистохимических тестов привлечена «Рош» (Roche).                                                                                                      larotrectinib

LOXO-195 ориентирован на преодоление потенциальной приобретенной резистентности к другим TRK-ингибиторам.

LOXO-195

В трех клинических исследованиях фаз I, I/II и II ларотректиниб добрался до первичной конечной точки, оформленной частотой объективного ответа, которая составила 76% среди 50 взрослых и педиатрических пациентов, причем полный ответ был зафиксирован у 12% испытуемых. Медиана времени ответа — 1,8 месяцев. Респонденты были выбраны вне зависимости от предшествовавшей терапии или метода диагностики опухолевой ткани. Молекула проверялась на 17 типах распространенных опухолей, включая колоректальный рак, меланому, опухоль оболочек периферических нервов, веретеноклеточную саркому и др.

Впечатляющая эффективность ларотректиниба подтверждает факт недооцененности потенциала лечения рака на основе его генетических характеристик, а не локализации в конкретном месте организма. Так, в мае «Мерк и Ко» (Merck & Co.) получила разрешение для применения «Кейтруды» (Keytruda, пембролизумаб) в терапии любых солидных опухолей, исходя из выявленного биомаркера: высокочастотной микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефектов в системе репарации ошибочно спаренных оснований ДНК (dMMR). В августе это же сделала и «Бристол-Майерс Сквибб» (Bristol-Myers Squibb): правда, ее «Опдиво» (Opdivo, ниволумаб) можно использовать лишь против колоректального рака.

Тем временем над аналогичными солидными опухолями со слитыми генами трудится «Игнайта» (Ignyta): ее энтректиниб (entrectinib), ингибирующий TrkA, TrkB и TrkC, а также ROS1 и ALK, проходит клинические испытания STARTRK-2 фазы II.

Уместно напомнить и о «Мирати терапьютикс» (Mirati Therapeutics), сосредоточенной на солидных опухолях с генетическими альтерациями. Так, многообещающим выглядит ситраватиниб (sitravatinib): этот тирозинкиназный ингибитор, таргетированный на определенные рецепторные тирозинкиназы, в том числе TAM-семейства (TYRO3, AXL и MER), сплит-семейства (VEGFR2, PDGFRA и KIT), а также RET, MET, DDR2 и TrkA, позволяет обойти резистентность, развившуюся на фоне применения ингибиторов иммунных контрольных точек.

Источник: http://mosmedpreparaty.ru

21.11.2017