Модифицированный трастузумаб подавляет метастазы в кости у мышей
Трастузумаб, моноклональное антитело против HER-положительного рака молочной железы, сшили с пептидом, который доставляет антитело в кость. Эффективность модифицированного антитела против метастазов в кости подтвердили на мышиных моделях рака.
Моноклональное антитело класса IgG к HER2, зарегистрированное как трастузумаб, широко используется для лечения рака молочной железы. Трастузумаб достаточно эффективен, однако у многих пациентов с метастазами в костях при его использовании наблюдается дальнейшая прогрессия рака. Это связано с тем, что кости малодоступны для антитела.
Группа ученых из Университета Райса и Медицинского колледжа Бейлора (США) сшила трастузумаб с пептидом, который связывается с гидроксиапатитом костей. Ранее было показано, что такие пептиды связываются преимущественно с областями костной резорбции — остеолитическими метастатическими нишами. Это означает, что модифицированный пептидом трастузумаб будет доставлен прямо к метастазам.
В качестве направляющего пептида ученые выбрали последовательность из шести остатков аспарагиновой кислоты. В поиске оптимальной модификации ученые пришивали пептид к разным частям IgG (легкой цепи, тяжелой цепи и С-концу) и варьировали количество цепей на одно антитело (1–3).
Специфичность и эффективность связывания модифицированных антител с гидроксиапатитом кости подтвердили in vitro. Все варианты антител связывались с клетками, экспрессирующими HER2, не хуже, чем нативный трастузумаб. Модифицированные антитела не проявляли цитотоксичности.
Далее на ксенографтных мышиных моделях HER2-положительного рака молочной железы с метастазами в кости ученые показали, что наличие пептида усиливает аккумуляцию терапевтических антител в очаге метастазирования. Рост опухоли в кости заметно снизился при использовании модифицированных антител, а выживаемость мышей повысилась до 62,5% по сравнению с 11,1% в случае немодифицированного трастузумаба. Количество вторичных метастазов уменьшилось в костях конечностей, сердце, легких и печени. Ученые также наблюдали значительное снижение остеокластов, разрушающих минеральную составляющую костей, и HER2-позитивных клеток. Пептиды не нарушали стабильности антител и не влияли на их иммуногенность.
На последнем этапе ученые проверили эффективность конъюгата «антитело-препарат», модифицированного пептидом. Такие конъюгаты представляют собой комбинированные препараты, совмещающие противораковое антитело и химиотерапевтическую молекулу. Препараты этого класса считаются перспективными для терапии прогрессирующего рака молочной железы. Ученые конъюгировали нативные и модифицированные пептидом антитела с монометил ауристатином Е. Модифицированные конъюгаты хорошо связывались с клетками, экпрессирующими HER2, и недекальцинированными срезами костей in vitro. В ксенографтной мышиной модели модифицированные конъюгаты ингибировали метастазирование значительно эффективнее, чем конъюгат без направляющего пептида.
По мнению авторов, сшивание терапевтических антител с направляющими пептидами — удачная стратегия для терапии опухолей кости. Модификация антител не только увеличивает специфичность их связывания с мишенью, но также снижает токсичность препарата, обусловленную его системным распространением.
Источник: https://pcr.news
27.01.2022