Молекула-ловушка подавляет развитие раков крови

При онкологических заболеваниях, связанных с нарушениями в созревании и в дифференцировке В-клеток, повышена экспрессия белков BAFF и APRIL. Международная группа исследователей предположила, что, снизив их уровень, можно подавить развитие заболеваний. Они создали молекулу-ловушку sBCMA-Fc V3, которая обладает высокой аффинностью к этим белкам. Эффективность подхода продемонстрировали на мышах, а безопасность — на макаках-крабоедах.

Множественная миелома (ММ) и диффузная В-крупноклеточная лимфома — онкологические заболевания костного мозга, в развитии которых участвуют В-лимфоциты. Для них обоих характерна низкая выживаемость. Лечение, направленное на уничтожение злокачественных В-лимфоцитов, имеет сильные побочные эффекты и высокий риск рецидива. Многие виды терапии также неприменимы для пожилых людей, у которых риск развития этих заболеваний особенно высок. Необходим поиск новых подходов для таргетной терапии онкологических заболеваний костного мозга.

Множественная миелома

Важную роль в формировании В-лимфоцитов играют белки из суперсемейства TNF (фактора некроза опухоли): BAFF, В-клеточный фактор активации, и APRIL, индуцирующий пролиферацию лиганд. Усиленный синтез BAFF и APRIL способствует лучшему выживанию атипичных В-клеток, что приводит к прогрессированию онкологических заболеваний. Повышенный уровень APRIL наблюдается среди больных ММ, в то время как с BAFF связан с прогрессированием В-клеточной лимфомы.

Диффузная В-крупноклеточная лимфома

APRIL и BAFF воздействуют на B-клетки через три рецептора: TACI, BCMA и BAFF-R. Исследователи из США, Великобритании и Китая показали, что уровень BCMA также повышен при ММ и В-клеточной лимфоме. ВСМА обладает достаточно высокой аффинностью к APRIL и BAFF. Это свойство навело авторов на мысль о создании молекулы-ловушки для связывания избыточных APRIL и BAFF. Молекула состояла из внеклеточного домена ВСМА, слитого с Fc-доменом человеческого иммуноглобулина (sBCMA-Fc).

Однако APRIL связывается с ВСМА в 1000 раз сильнее, чем BAFF. Поэтому при введении sBCMA-Fc мышам удалось ингибировать только ММ, но не В-клеточную лимфому. Для повышения аффинности к BAFF молекулу sBCMA-Fc модифицировали с помощью генной инженерии.

Усовершенствованная молекула-ловушка sBCMA-Fc V3 с мутациями S16G, H19Y, T36A и N53D связывалась с APRIL и BAFF в 4 и 500 раз сильнее по сравнению с sBCMA-Fc. Молекула sBCMA-Fc V3 подавляла как ММ, так и В-клеточную лимфому у мышей.

После того, как sBCMA-Fc V3 вводили макакам-крабоедам, у тех снижалось содержание APRIL и BAFF. При этом не наблюдалось существенных побочных эффектов. По мнению авторов, это открывает большие перспективы для лечения ММ и В-клеточной лимфомы.

Цитируется по:

Mia, Y. R., et al. Developing high-affinity decoy receptors to treat multiple myeloma and diffuse large B cell lymphoma // The Journal of experimental medicine, 2022, Volume 219, Number 9, e20220214, published online 26 July 2022. DOI: 10.1084/jem.20220214.

Источник: https://pcr.news/

3.08.2022