Мощный Т-клеточный ответ после вакцинации аденовирусными векторами формируется в нелимфоидных тканях
Международная группа исследователей показала, что аденовирусные векторы проникают в долгоживущие клетки, такие как фибробласты. Это обеспечивает продолжительную иммунизацию и способствует увеличению количества специфических CD8+ Т-лимфоцитов памяти.
В экспериментах на мышах, которым вектор вводили внутривенно, основными клетками-мишенями для него оказались фибробластные стромальные клетки легких. Развитию вакцин на основе аденовирусных векторов способствовала пандемия COVID-19. Среди разрешенных для экстренного применения вакцин против SARS-CoV-2 многие сделаны на аденовирусной платформе, в том числе «Спутник V», вакцины компаний AstraZeneca и Johnson&Johnson. Они формируют в организме не только гуморальный ответ (специфические антитела против патогена), но и долговременный Т-клеточный ответ. Однако механизмы, отвечающие за это, до конца не изучены. Исследователи из Великобритании, Германии и Швейцарии предположили, что в развитии клеточного иммунитета может играть роль явление инфляции (раздувания) Т-клеток памяти, которое было описано первоначально для цитомегаловирусной инфекции, а затем и для аденовирусных векторов. В ответ на цитомегаловирус или вектор формируются стабильные и большие пулы CD8+ Т-клеток памяти, фенотип которых определяется типом инфекции и требует продолжительного присутствия антигена в ткани. А продолжительность иммунизации в случае аденовирусного вектора зависит от того, в какие типы клеток он «предпочитают» проникать. Чем дольше живет клетка, нарабатывающая белок патогена, который кодирует ген в составе вектора, тем более длительным будет контакт иммунной системы с антигеном. Чтобы проверить существование связи между инфекцией долгоживущих клеток и инфляцией Т-клеток памяти, ученые сначала провели трансдукцию человеческих тканей векторами на основе аденовирусов — человеческого аденовируса серотипа 5 (Ad5) и аденовируса шимпанзе ChAdOx1. Исследовали вне организма как лимфоидные ткани (миндалины), так и нелимфоидные (кожа, легкие). Каждый из векторов нес ген флуоресцентного зеленого белка (GFP), и это позволило установить, что векторы активно проникают в фибробласты стромы (соединительной ткани) всех типов органов. Дальнейшие эксперименты проводили на животных. Вектор, экспрессирующий антиген, вызывал у мышей инфляцию CD8+ T-клеток, специфичных к этому антигену, причем Т-клетки появлялись как в периферической крови, так и в легких. Авторы создали мышиную модель с тканеспецифической экспрессией векторного антигена (на основе Cre-рекомбиназы) и установили, что в формировании инфляционных CD8+ Т-клеток памяти важную роль играют фибробластные стромальные клетки (FSC), но не канонические антигенпрезентирующие клетки — дендритные клетки. Однако для облегчения индукции клеточного ответа необходимо их взаимодействие. Авторы также сделали вывод, что инфляция клеток памяти, опосредованная FSC, с наибольшей вероятностью локализована в нелимфоидных органах. Вектор мышам вводили внутривенно, а не внутримышечно, поэтому он обнаруживался в печени, легких и селезенке. Исследователи избирательно уничтожали FSC, в которые проник вектор, с помощью дифтерийного токсина, который мыши получали интраназально (только в легкие) или внутрибрюшинно (системно), и таким образом установили, что основной вклад в инфляцию CD8+ Т- клеток памяти вносят FSC легкого. Таким образом, иммунизация аденовирусами индуцирует фенотипическое и функциональное перепрограммирование отдельной субпопуляции фибробластов легких; формируется специфическое микроокружение, которое поддерживает присутствие CD8 + Т-клеток памяти в легких. Презентация антигена фибробластами объясняет многие отличительные черты CD8+ Т-клеточных ответов, которые лежат в основе высокой защитной способности аденовирусных вакцин, отмечают авторы. Перспективен для исследования также местный иммунитет в легких, который наблюдался при внутривенном введении. Аденовирусы эволюционировали вместе с людьми в течение продолжительного времени и многое узнали об иммунной системе человека. Вирусы всегда были лучшими учителями, и в этой работе они преподали важный урок о том, как лучше всего усилить ответ Т-киллеров. Т-клетки, которые образуются в этих клеточных тренировочных лагерях, по-видимому, имеют очень высокий уровень “приспособленности”.
26.07.2021