На неалкогольный стеатогепатит натравят короткие активирующие РНК
Весьма перспективный подход избрали Boehringer Ingelheim и MiNA Therapeutics.
Давеча «Бёрингер Ингельхайм» (Boehringer Ingelheim) и «Дайсёрна фармасьютикалс» (Dicerna Pharmaceuticals) договорились о совместной разработке обращающегося к РНК-интерференции (RNAi) препарата для лечения неалкогольного стеатогепатита (НАСГ). А сейчас немецкий фармпроизводитель заключил еще одно схожее соглашение, подружившись с британской «Мина терапьютикс» (MiNA Therapeutics), которая предоставит биотехнологическую платформу коротких активирующих РНК (saRNA). Партнерство, оцененное в 307 млн евро плюс двузначное роялти от грядущих продаж, охватывает три мишени, относящиеся к НАСГ и другим фибротизирующим заболеваниям печени.
Короткие активирующие РНК представляет собой короткие двухцепочечные РНК (dsRNA), нацеленные на определенные последовательности в промоторах гена для индуцирования транскрипционной генной активации в рамках эволюционно законсервированного процесса активации РНК (RNAa) и вызывающие соответствующие эпигенетические изменения.
saRNA загружаются в протеины Argonaute (Ago) в цитозоле — активный комплекс перемещается в ядро. Внутри последнего Ago-комплекс ассоциируется либо с элементами-промоторами гена-мишени, либо с естественными антисмысловыми транскриптами, выступающими сайтами прикрепления. Посредством рекрутинга эндогенных комплексов транскрипции, включая РНК-полимеразу II (Pol II), Ago-комплекс активирует генную транскрипцию мРНК. Новая мРНК естественным образом процессируется в протеин, повышенная экспрессия которого оказывает терапевтический эффект.
Уместно провести параллель с РНК-интерференцией — она, работая схожим образом, наоборот, подавляет экспрессию генов. Короткие интерферирующие РНК (siRNA) и микроРНК (mRNA), аналогично относящиеся к коротким dsRNA, выступают триггерами спящего механизма РНК-интерференции, приводящего к сайеленсингу гена посредством ремоделирования хроматина, определяющего подавление транскрипции, деградацию комплементарной мРНК или блокирование трансляции белка.
Основным активом «Мина» является MTL-CEBPA, тестируемый в клинических испытаниях OUTREACH фазы I против распространенной гепатоцеллюлярной карциномы у пациентов с циррозом печени. Экспериментальное лекарственное соединение представляет собой saRNA, облаченные в липосомальные частицы SMARTICLES, и таргетированные на ген CEBPA, кодирующий CCAAT/усилитель-связывающий протеин альфа (C/EBPα).
C/EBPα — это транскрипционный фактор, являющийся ключевым регулятором детерминации и дифференциации клеточной линии в печени, миелоидных клетках, жировой ткани. В печени он играет важную роль в нормальном функционировании гепатоцитов, ответе на повреждения и подавлении развития рака. Путем восстановления экспрессии мРНК C/EBPα и соответствующего протеина до нормальных уровней показано ослабление или обращение вспять заболеваний на доклинических моделях рака печени, цирроза, неалкогольной жировой болезни печени и неалкогольного стеатогепатита.
В мае японская «Сосей груп» (Sosei Group) заплатила 35 млн фунтов за 25,6-процентную долю «Мина» с дальнейшей возможностью полного поглощения компании за 140 млн фунтов— это будет зависеть от успехов MTL-CEBPA. Владельцы «Мина» могут дополнительно получить до 240 млн фунтов в случае коммерциализации наработок.
Источник: http://mosmedpreparaty.ru
10.11.2017