Найдена новая многообещающая лекарственная мишень для лечения редкого и неизлечимого рака печени

Фиброламеллярная карцинома (fibrolamellar carcinoma) – редкий и смертельный рак печени, часто поражающий молодых людей. Болезнь практически неизлечима. Хирургия позволяет удалить опухоль, но никакие существующие методы лечения не способны справиться с этим типом рака, когда он начинает распространяться по всему телу. Теперь же новое клиническое исследование (КИ) впервые показало, что фиброламеллярным опухолям нужна лишь одна конкретная мутация, чтобы процветать, но если появляется препятствие мутировавшему онкогену, то рост опухоли у мышей снижается. Выводы, опубликованные в журнале Clinical Cancer Research, указывают на появление многообещающей мишени для лечения практически неизлечимого заболевания и могут привести к впечатляющему прорыву в терапии.

«Такая мутация не только инициирует опухоль, но и способствует ее распространению», — говорит Кристоф Ноймайер (Christoph Neumayer), первый автор исследования и аспирант лаборатории Сэнфорда М. Саймона (Sanford M. Simon’s) в Рокфеллеровском университете. «Однако мы нашли идеальную мишень для препаратов и можем надеяться на появление новой терапии с большим потенциалом».

Борьба с онкогенами

Проведенное КИ основано на работе, начавшейся вскоре после того, как дочери Саймона, Элане, в возрасте 12 лет был поставлен диагноз – фиброламеллярная карцинома. В 2014 году Саймон секвенировал геномы фиброламеллярных опухолей у 15 пациентов, выделив одну мутацию, общую для каждого из пациентов. «Геномы были абсолютно чистыми, за одним исключением — мутации, которая объединила два гена вместе. Она известна как онкоген слияния», — рассказывает Сэнфорд Саймон.

Позже Саймон и его коллеги  изучили этот слитый онкоген на мышах , продемонстрировав, что он может приводить к росту опухоли. «Опухоль у мышей выглядела точно так же, как у людей», — говорит Саймон. «К 2017 году мы знали, что этот слитый ген — это все, что необходимо и достаточно, чтобы вызвать рак».

Но оставалось неясным, станет ли слитый ген хорошей мишенью для лекарств? Одна из проблем заключалась в том, что именно этот онкоген разработчики лекарств часто называют «не поддающимся лечению». ДНК онкогена немного различается у каждого пациента, в то время как белок, продуцируемый этой ДНК, одинаков у всех больных, и кроме того, очень похож на здоровый белок. Проще говоря, терапия, направленная на ДНК онкогена, промахнется, а терапия, направленная на белок, нанесет вред всему организму.

Ноймайер надеялся обойти это, нацелившись на мРНК онкогена, посредника между ДНК и белком. мРНК одинаково аномальна у всех пациентов, но достаточно отличается от здоровой мРНК, чтобы лекарство могло воздействовать на нее, не вызывая побочных повреждений.

Тем не менее, опасения все еще оставались. Что если лаборатория разработает терапию, нацеленную на мРНК, и в итоге обнаружит, что опухоль в стадии развития может продолжать расти без онкогена? Именно такая проблема сорвала предыдущие попытки лечения рака легких и толстой кишки, связанного с онкогеном KRAS. После блокировки онкогена исследователи были встревожены и разочарованы, обнаружив, что даже опухоли, зависящие от KRAS, могут просто эволюционировать, чтобы расти без него.

«Тот факт, что онкоген инициирует опухоль, еще не означает, что он является хорошей мишенью для лекарств либо необходим для роста опухоли», — говорит Ноймайер. «Нам нужно было сначала выяснить, умрут ли фиброламеллярные опухолевые клетки, если мы удалим онкоген либо они просто мутируют и ускользнут».

Особенности лечения

Но надежда еще оставалась. Саймон, Ноймайер и их коллеги знали, что лекарств, нацеленных на другой слитый онкоген, связанный с раком, известный как BCR-ABL, было достаточно, чтобы одно из них оказалось способным полностью уничтожить некоторые лейкозные опухоли. Нужно было провести тщательный поиск. Поэтому они решили сперва определить, уменьшит ли нацеливание на онкоген позади фиброламеллярного, известный как DNAJB1-PRKACA, рост опухоли у мышей.

После тестирования нескольких малых молекул-кандидатов на раковых клетках человека, команда выбрала конкретную shРНК, оказавшуюся наиболее эффективной против онкогена. По строению, shРНК представляют собой короткие последовательности РНК, которые изгибаются в форме «шпильки» и могут быть сконструированы для нацеливания на мРНК. Когда же исследователи использовали эту shРНК для лечения фиброламеллярных опухолей у мышей, терапия полностью остановила рост опухоли и заставила многие из них уменьшиться или вообще исчезнуть.

«Эксперимент показывает, что онкоген слияния необходим не только для запуска фиброламеллярных клеток, но и для поддержания их роста — если вы избавитесь от гена, опухолевые клетки сразу погибнут», — объясняет Саймон. «Таким образом, нацеливание на слитый ген может стать новым мощным инновационным подходом к лечению этого рака, а также других видов рака, вызываемых слитыми генами». В самом деле, многие виды рака у детей (некоторые из которых считаются не поддающимися медикаментозному лечению) связаны с аналогичными повсеместными мутациями, сливающими вместе два гена.

В настоящее время команда работает над превращением их shRNA в лекарствоподобную молекулу. «У нас действительно хорошие предварительные результаты, — говорит Ноймайер. «И если мы покажем, что нацеливание на мРНК работает в фиброламеллярах, этот блестящий результат сможет вдохновить наших коллег продолжить поиск слитых генов, также вызывающих другие виды рака».

Источник: https://medicalxpress.com/

11.11.2022