«Наука не очень ориентирована на прикладной результат». Эксперт рассказал о реальном положении дел в российской фармацевтической химии и перспективах отечественных инноваций

Российская фармацевтическая промышленность переживает серьёзные трансформации в связи с изменением глобальной политической и экономической конъюнктуры. Новые условия приносят как новые возможности, так и новые вызовы. Чтобы понять, что происходит, и чего ждать от отрасли, мы беседуем с ведущими профильными экспертами. На этот раз в интервью речь пойдёт об инновациях в фармакологии «малых молекул». На вопросы главного редактора «Катрен-Стиль» любезно ответил Константин Валерьевич Балакин — д.х.н., руководитель направления разработки инновационных лекарств ООО «НИИ ХимРар», в.н.с. НОЦ фармацевтики Казанского (Приволжского) федерального университета, г.н.с. ФИЦ проблем химической физики и медицинской химии РАН.

«Катрен-Стиль»: Расскажите, пожалуйста, об основных направлениях российских инноваций в фармакологии.

Константин Балакин: Группа компаний «ХимРар» специализируется, прежде всего, на «химической» фармацевтике, то есть на низкомолекулярной химии (small molecules), поэтому я буду говорить о ней.

По направлению медицинской химии на сегодняшний момент общемировыми трендами, актуальными и для нашей страны, являются исследования в области инфекционных болезней, онкологии, диабета 1–2 типа и атеросклероза. Мы с коллегами из научного совета РАН последние несколько лет собираем сведения о разработках в медицинской химии из наших академических институтов и университетов. Судя по последнему сборнику, больше всего работ проводится в области противоопухолевых средств, на втором месте — антиинфекционные препараты. Дальше идёт фармакология ЦНС — антидепрессанты и средства для борьбы с нейродегенеративными заболеваниями.

«КС»: С болезнью Альцгеймера?

К. Б.: Да, в том числе. Вообще, проблема нейродегенеративных заболеваний имеет колоссальное значение в современном мире. С той же болезнью Альцгеймера (БА) есть особая сложность — это заболевание полиэтиологично, а значит представляет собой очень сложную для фармакологии область. Рак, диабет, атеросклероз — это более-менее понятная биохимия, а заболевания, затрагивающие мышление и память, являются мультитаргетными и связанными с очень тонкими аспектами психики, поведения, памяти и т. п. То есть разработка лекарств в этой области — крайне сложная задача.

Большой плюс, что у нас в России этими вопросами занимаются очень серьёзные исследователи. Например, академик Сергей Олегович Бачурин, который уже многие годы возглавляет Институт физиологически-активных веществ РАН. В этом институте фокус как раз на ЦНС-фармакологию. Также этим активно занимается НИИ Фармакологии им. В. В. Закусова. В этом плане для нашей страны все сложилось удачно. Поэтому ЦНС у нас на третьем месте, даже выше, чем такие актуальные сферы, как диабет или атеросклероз.

К слову, в ГК «ХимРар» тема разработки ЦНС-активных лекарств тоже стоит на одном из приоритетных мест. В настоящее время проходят завершающие этапы клинических исследований инновационного мультитаргетного препарата «Авиандр» для терапии тревожных состояний. Потенциально к моменту регистрации «Авиандр» будет наиболее эффективным в мире средством борьбы с этой группой патологий.

А два «гранда», на которые тратится наибольшее количество усилий и средств, — это онкология и антиинфекционные. Кстати, на примере онкологических препаратов хорошо видна главная методологическая проблема российских разработок.

«КС»: В чем она заключается?

К. Б.: Исследователи из США, Европы, Японии и других технологически развитых стран всегда ищут таргетные препараты. Например, разработка противоопухолевого средства всегда начинается с соответствующей мишени — такой как тирозинкиназа, циклин- зависимая киназа, рецептор эстрогена и т. п. На сегодняшний день только в противоопухолевой сфере существует несколько десятков активно эксплуатируемых мишеней, и постоянно появляются новые.

В России же чаще идут по более традиционному пути, который нередко заводит исследование в тупик. Соединения испытываются на клетках. У нас в стране доступен широкий набор неплохих опухолевых клеточных линий, с которыми и работает большинство учёных. Это нередко позволяет найти вполне активные и даже селективные по отношению к нормальным клеткам соединения. Но дальше дело не идёт — всё заканчивается публикацией статьи и сдачей отчёта. Проблемы кроются в деталях технологии медицинско-химического дизайна. Например, на таких клеточных моделях очень сложно построить количественные модели активности. Если мы «пляшем» от биологической мишени, то можем исследовать влияние наших молекул на её активный центр. Если у нас есть лидерное соединение, мы можем исследовать его ближайшее окружение, провести оптимизацию и так далее. Все это возможно только в том случае, если мы знаем мишень. Если же мы изучаем только клетку, то мы не знаем, на что конкретно в этой клетке подействовало наше соединение — это могут быть сотни разных гипотез. Поэтому развивать эту молекулу дальше крайне сложно.

По-хорошему, цитотоксический скрининг на клеточных линиях — это очень полезная вещь, но он должен сопровождаться идентификацией мишени. Это помогает не просто определить, что некое соединение действует на раковые клетки и не действует на здоровые, но и понять, как конкретно оно это делает и как это применить в разработке препарата. А такого у нас в России зачастую не происходит.

«КС»: Почему? Западный подход обходится дороже?

К. Б.: В России с большим трудом приживается мишень-центричная парадигма разработки лекарств. На это есть целый ряд причин: психологические, исторические и, конечно, финансовые. Действительно, мишень-центричная парадигма разработки дороже: как минимум, нужно купить in vitro тест-систему западного производства, так как своих у нас в стране практически нет.

«КС»: Если наша основная схема исследований неэффективна, почему же она до сих пор используется?

К. Б.: Всё дело в том, что российская фундаментальная наука до сих пор не очень хорошо ориентирована на прикладной результат. У нас по‑прежнему главный критерий труда учёного или целого института — это количество публикаций, причём в основном в зарубежных изданиях. Об этом даже говорить стыдно! Многие учёные научились писать публикации, но разучились делать реальные дела.

«КС»: Почему же за рубежом все по‑другому?

К. Б.: У них университеты и институты эффективно встроены в индустриальный цикл разработки лекарств. Например, в США чётко настроен цикл: «фундаментальная наука — прикладная наука — инжиниринг». Государство вкладывает в фундаментальные исследования, а бизнес — в прикладные исследования и инжиниринг. В России же этот цикл нарушен — и бизнес не работает в этом направлении, и государство действует достаточно непоследовательно. Хотя вложения нашего государства в такие исследования достаточно велики.

«КС»: Получается, эти вложения уходят на публикации?

К. Б.: На публикации, отчёты и ещё неизвестно на что. В целом Россия тратит на весь НИКОР не так уж и мало — больше 1 % от ВВП, или около $ 40 млрд. Это много или мало, по‑вашему?

«КС»: Много!

К. Б.: И много, и мало. Вроде бы 40 миллиардов долларов — приличная сумма. Но, например, США тратят 350 миллиардов. Для сравнения — в прошлом году мы купили американских и европейских таблеток на $ 20 млрд (оценка эксперта — прим. ред.). Получается, мы покупаем у наших «недружественных» партнёров лекарств на 20 миллиардов, а на весь НИОКР во всех научных сферах тратим 40 миллиардов. Из них на НИОКР в сфере здравоохранения примерно 15 %, то есть 6 миллиардов долларов. Точных данных у меня нет, но из общих соображений на разработку лекарств должна бы идти немалая часть, предположим, миллиарда два.

«КС»: Хорошо, два миллиарда долларов. На эти деньги много препаратов разрабатывается?

К. Б.: Достойных российских разработок крайне мало. Деньги вливаются, а соответствующий результат отсутствует.

«КС»: Почему?

К. Б.: Сложность цикла разработки лекарств заключается в том, что он многокомпонентный и многоэтапный, а все этапы между собой увязаны. Говоря по‑простому, у нас в стране вкладывают в каждый из этапов в отдельности, но полный интегральный цикл не реализован. Нет нормально выстроенной, эффективной «логистики» — информационной, проектной и финансовой. В «развитых» странах цикл «от фундаментальной науки до рынка» работает, пусть иногда со сбоями, но работает. У нас в стране он не работает. Хотя средства во все это вкладываются.

Опять же к разговору о том, много или мало мы в России тратим на разработку лекарств — в нашей стране создание одного препарата от разработки до рынка стоит примерно 300–400 миллионов рублей. Эта сумма тратится в течение примерно 10 лет, то есть в районе 30–40 миллионов в год. А теперь возвращаемся к двум миллиардам долларов в год, которые, как мы предположили выше, могут направляться на фармацевтический НИОКР. То есть теоретически в России ежегодно 140 миллиардов рублей может уходить на разработку лекарств. При этом один препарат стоит 30–40 миллионов в год. Чувствуется некий дисбаланс, не так ли?

«КС»: Насколько уникальны имеющиеся российские разработки?

К. Б.: Уникальных российских разработок в области малых молекул выводится на рынок очень мало. Единичные экземпляры в год. Но если смотреть на химические соединения, которые разрабатываются фундаментальной наукой в отрыве от рынка, то они великолепны. Так сложилось, что химическая наука в России традиционно сильна, у нас много превосходных химиков. Например, наша организация «ХимРар» была в числе тех, кто в 90‑е годы обогатили всю мировую фарму первоклассными исследовательскими библиотеками для скрининга. В России в последние десятилетия синтезируют превосходную новую «лекарствоподобную» (англ. drug-like) химию. И в наших университетах синтетическая химия высочайшего уровня, здесь мало кто с нами может сравниться. Но с тем, чтобы доводить эту прекрасную химию до состояния реального лекарства, у нас в стране наблюдаются проблемы. При этом, отдельные российские разработки опережают мировой уровень и даже, не побоюсь этого слова, опережают время.

«КС»: Приведите, пожалуйста, примеры

К. Б.: Расскажу о препарате, который опережает время, но не буду называть организацию, которая его разрабатывает. Открыли его случайно. Проводили скрининг цитотоксичности на разных линиях раковых клеток, и вещество подействовало очень слабо. Оставили на ночь образцы с клетками, а утром хотели их утилизировать. Но внимательные научные сотрудники заметили, что клетки в этих пробирках всплыли. Вообще у раковых клеток высокая адгезивность, и всплывать они не должны. Сначала решили, что неправильно провели эксперимент. Повторили — клетки снова всплыли. Начали думать, что бы это значило. А это значит, что исчез один из факторов малигнантности — высокая адгезивность раковых клеток. Начали дальше изучать этот уникальный эффект и оказалось, что вещество не уничтожает раковую клетку, но возвращает её на путь нормального развития! То есть злокачественная раковая клетка становится доброкачественной. Во всем мире учёные стремятся научиться «перепрограммировать» раковые клетки. Идут споры — возможно ли это в принципе? А в России уже есть вещество, которое показывает подобный эффект.

С ним, кстати, связана история, которая иллюстрирует некоторую непоследовательность нашего государства в вопросах разработки лекарств. Этот уникальный препарат пытались вывести на фазу доклиничесикх исследований в 2017 или 2018 году. Но именно в тот момент наше государство по необъяснимым причинам прекратило финансировать доклинические исследования. То есть до этого в течение нескольких лет финансирование шло, были достигнуты неплохие результаты, и главное — был дан мощный импульс исследовательским и доклиническим разработкам в России. Обсуждаемый нами препарат был одной из таких разработок. Но внезапно кто‑то наверху стукнул кулаком по столу: «Тратим миллиарды, где лекарства?», и финансирование прекратилось. А то, что на дальнейшие исследования и вывод на рынок требуется ещё лет 5–7, никто в учёт, видимо, не брал.

«КС»: Завершая разговор об экономическом аспекте фармацевтических инноваций, давайте ещё раз сформулируем причину, по которой до рынка доходят лишь единичные малые молекулы?

К. Б.: Существует три основных этапа разработки лекарственного препарата: исследовательский (фундаментальная наука), доклинический и клинический. По каждому из этих блоков в отдельности в России выглядит неплохо — есть и кадры, и финансирование. Но эффективная связь между ними отсутствует. Переход от исследования к доклинике весьма сложен, а переход от доклиники к клинике и вовсе — настоящая «долина смерти». Так везде, во всём мире. Даже бигфарма несёт большие убытки, когда препарат отправляется в архив на этапе клинических исследований. Каждый переход на следующий этап требует все больше денег, а риски не снижаются. Это для всех непросто, а в России это вообще не работает.

«КС»: Хорошо, мы выяснили, что со стороны государства причина заключается в непоследовательности. А как же бизнес?

К. Б.: Отсутствует эффективная деловая коммуникация между бизнесом и академической наукой. Я знаю пример, когда университет потратил 100 миллионов на разработку препарата, пришли представители бизнеса и предложили за эту разработку 10 миллионов, мотивируя тем, что «все равно других предложений у вас нет». И противоположный пример — бизнес приходит в университет с деньгами и готов обсуждать адекватные условия. А университет ему отвечает, условно: «Мне все это непривычно, непонятно и неудобно. И вообще, мне сверху спустили задачу на 1000 публикаций в год, а не на 5 патентов в год».

«КС»: Ясно, нет эффективных связей между этапами цикла. А как обстоят дела с кадрами?

К. Б.: С 2010‑х годов в России началось активное развитие образования по направлению «Медицинская химия». А медицинская химия — это и есть дизайн лекарственных средств. Это направление возникло в основном стараниями академика Николая Серафимовича Зефирова, блестящего химика высшего мирового уровня. Он в начале 2015 года открыл первую кафедру медицинской химии в МГУ. В конце 2015 года открылась вторая кафедра медицинской химии в Казанском федеральном университете. Затем такие кафедры стали возникать по всей стране.

Буквально в последние месяцы мы наблюдаем одну очень интересную идею, подхваченную рядом российских университетов, а также бизнес-структурами, в том числе нашей ГК «ХимРар». Она заключается в следующем. Существуют технологии разработки лекарств, которые можно, во‑первых, разбить на относительно простые этапы, а во‑вторых, — связать с образованием. Например, дизайн аналогов типа «следующий в классе», когда мы не создаём инновационный препарат с новым механизмом действия, а модифицируем структуру уже существующего, чтобы улучшить его свойства. На базе этой стратегической концепции можно создать двухлетний цикл магистратуры, в ходе которого студенты с преподавателем выбирают соединение-прототип, затем учатся тому, как превратить его в улучшенный аналог. Затем работают с патентоведом, потом при помощи компьютерных технологий изучают, как эта молекула взаимодействует с активным центром мишени. Наконец, приходят химики-синтетики и говорят, можно ли синтезировать эту молекулу. Если это возможно, то на выходе магистерского курса получается реальная молекула-аналог, лекарственный кандидат типа «следующий в классе». Если такие проекты окажутся жизнеспособными, то в итоге мы получим не просто выпускников-химиков, а выпускников с багажом реальных проектов по разработке лекарств. Не придётся высасывать из пальца студенческие стартапы — мы будем генерировать их «на ходу».

«КС»: Это поможет устранить «разрывы» между этапами разработки, о которых шла речь раньше?

К. Б.: Именно так. К слову, эта схема обязательно предполагает мишень-центричный подход к разработке. Таким образом страна получит новых молодых профессионалов, готовых использовать передовые методы разработки препаратов.

«КС»: Что ещё нужно, чтобы настроить «логистику» между этапами разработки препаратов?

К. Б.: Например, со стороны государства — «перезапустить» ту часть стратегии «Фарма-2020», которая относилась к инновациям. К сожалению, её свернули ещё в 2015 году. Мне кажется, без этого будет крайне сложно преодолеть разрыв в ранней клинике в инновационном цикле и добиться технологического суверенитета России в фармацевтике.

«КС»: Кстати, есть мнение, что в науке усилилась «утечка мозгов». Как обстоят дела в медицинской химии?

К. Б.: По моим личным наблюдениям, из страны уезжает не более 10 % молодых химиков. Да и те чаще всего не получают за границей того, на что рассчитывали. По факту, там у них нет ни человеческих, ни карьерных перспектив.

«КС»: Каким вы видите будущее медицинской химии в России? Получится ли настроить всю систему? И если да, то в какой перспективе?

К. Б.: Думаю, у нас созрели серьёзные перемены. И бизнес будет активней идти навстречу науке. И сама медицинская химия прогрессирует — внедряется мишень-центричная модель, совершенствуются образовательные модели и так далее. Происходит накопление ресурсов по разным направлениям. Мне кажется, в какой‑то момент все это «прорвётся» и даст сильный импульс к развитию отрасли. Когда организуем эту «логистику» с участием власти, науки и бизнеса, то сможем делать десятки отличных препаратов в год. В этом плане я оптимист, мне кажется, все эти изменения могут произойти уже в ближайшие несколько лет.

Источник: https://www.katrenstyle.ru/

24.05.2023