Низкие дозы моноклонального антитела L9LS предотвращают малярию

Ученые из Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (US National Institute of Allergy and Infectious Diseases, NIAID) опубликовали результаты фазы 1 клинического испытания противомалярийного моноклонального антитела L9LS. 17 добровольцев через несколько недель после инъекций антитела были укушены комарами, зараженными малярийным плазмодием. Малярия развилась только у двух участников.

Малярия — группа инфекционных заболеваний, вызываемых паразитическими простейшими рода Plasmodium, которые переносятся малярийными комарами. Основные симптомы болезни — лихорадка, судороги, рвота, боль в суставах и анемия. В странах Центральной и Западной Африки малярией ежегодно заболевает каждый второй человек. Наибольшему риску осложнений подвергаются дети до пяти лет. В Африке южнее Сахары каждые 30 секунд от этой болезни умирает ребенок: причиной 80% всех смертей детей младше пяти лет является малярия.

В 2021 году ВОЗ рекомендовала к широкому использованию первую в мире вакцину от малярии — RTS,S/AS01, известную также как Mosquirix. Вакцину, содержащую рекомбинантный поверхностный белок спорозоита P. falciparum, создали в британской фармацевтической компании GlaxoSmithKline в 1987 году. Несколько десятков лет она проходила клинические испытания, и было установлено, что Mosquirix помогает предотвратить болезнь только в четырех случаях из десяти.

Новый подход к профилактике малярии предложили сотрудники Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США (NIAID). В New England Journal of Medicine опубликованы результаты фазы 1 клинического испытания (КИ) противомалярийных моноклональных антител нового поколения.

Экспериментальное антитело IgG1 L9LS разработаны в Центре исследования вакцин NIAID. Это лабораторная версия естественного антитела L9 из крови добровольца, иммунизированного экспериментальной вакциной против малярии. L9LS нейтрализует паразитов на стадии спорозоита в коже и крови, прежде чем они поражают клетки печени. Очищенный гликопротеин L9LS был получен в культуре рекомбинантной клеточной линии яичника китайского хомячка. Период его полувыведения из организма после инъекции — около 56 дней.

Цикл развития малярийного плазмодия в организме человека. Источник: NIAID

По принципу действия L9LS похоже на моноклональное антитело CIS43LS, разработанное ранее в Центре исследования вакцин. Оно также продемонстрировало высокую степень защиты от малярии при внутривенном введении. Однако уже на стадии преклинических испытаний L9LS оказались в два-три раза активнее антитела-предшественника CIS43LS, что позволило проверить эффективность более простой и экономичной подкожной инъекции.

В клиническом испытании приняли участие 17 здоровых людей в возрасте от 18 до 50 лет, которые ранее не болели малярией и не получали противомалярийной вакцины. Одни испытуемые получали внутривенные инъекции антитела L9LS в дозах 1, 5 или 20 мг на килограмм массы тела, а другие — подкожные инъекции в дозе 5 мг на килограмм массы тела. В зависимости от веса участника общую дозу могли разделить на две инъекции. После введения L9LS участники нескольких часов оставались под наблюдением медработников.

Основными целями исследования были оценка безопасности использования экспериментальных антител и выявление побочных эффектов L9LS, а второстепенными — оценка фармакокинетических свойств и иммунной эффективности L9LS после перенесенной контролируемой малярии.

Через две — шесть недель 17 добровольцев, получившие инъекции L9LS, а также шестеро участников контрольной группы, были укушены в предплечье комарами Anopheles stephensi, инфицированными малярийным паразитом P. falciparum (штамм 3D7). Каждого испытуемого комары кусали пять раз. Затем на 7-й, 17-й и 21-й день после укуса присутствие паразитов в крови оценивалось с помощью ПЦР.

Цели профилактики считались достигнутыми, если паразитемия не выявлялась в течение 21 дня после укусов. Малярия развилась только у двух участников испытания: один из них получил самую низкую внутривенную дозу, другой — подкожную инъекцию. Минимальная защитная концентрация антитела в крови была оценена как 9,2 мкг/мл. В контрольной группе заразились все. Врачи клиники обеспечили заболевшим добровольцам надлежащее лечение. Авторы исследования предполагают, что защитный эффект сохраниться как минимум несколько месяцев.

Обнадеживает то, что из пяти добровольцев, получивших антитело подкожно, заболел всего один. «Это первая демонстрация того, что моноклональные антитела могут защитить от малярии при подкожном введении. Мы с нетерпением ждем результатов более масштабных полевых исследований, которые помогут установить эффективную дозу», — сказал Роберт Седер, руководитель отдела клеточной иммунологии, в котором была разработана L9LS.

Фаза 2 КИ будет проведена в Африке — одно исследование в Мали с участием детей 6–10 лет для оценки защиты от сезонной передачи в течение полугода, другое в Кении с участием детей от 6 месяцев до 5 лет для оценки защиты от круглогодичной передачи.

Однократное введение подкожной дозы моноклональных антител в начале сезона инфекции не только защитит людей от малярии, но и снизит вероятность появления штаммов, устойчивых к лекарственным препаратам, — при длительной химиопрофилактики малярии такой риск неизбежен. Кроме того, моноклональные антитела, которые не содержат адъювантов и не вызывают иммунного ответа, можно применять для профилактики малярии у беременных.

Цитируется по:

Richard L., et al. Low-Dose Subcutaneous or Intravenous Monoclonal Antibody to Prevent Malaria // The New England Journal of Medicine 387:397-407 (2022), published online 4 August, 2022, DOI: 10.1056/NEJMoa2203067.

Источник: https://pharmmedprom.ru/

8.08.2022