Новая молекулярная терапия устраняет первопричины болезни Паркинсона
Группа ученых из исследовательского института Denali Therapeutics в Сан-Франциско заявила о разработке молекулярного метода лечения болезни Паркинсона (БП). Молекулярная таргетная терапия может подавлять мутации в гене LRRK2 (leucine-rich repeat kinase 2), связанном с нарушением работы лизосом и болезнью Паркинсона.
Болезнь Паркинсона (БП) поражает более 10 миллионов человек по всему миру. В настоящее время не существует эффективного лекарства от этого заболевания, и ученые до сих пор не знают, что является его причиной. Однако некоторые ранее опубликованные исследования показывают, что мутации в гене LRRK2 связаны с развитием паркинсонизма у людей.
Вследствие мутаций в гене LRRK2 фермент LRRK2 становится высокоактивным. Это приводит к разрушению лизосом (мембранно-связанных субклеточных органелл, которые удаляют отработанный материал и выполняют функцию расщепления макромолекул внутри клеток человеческого тела) и возникновению различных симптомов БП. Недавно ученые создали молекулу под названием DNL201, которая может успешно ингибировать активность фермента LRRK2. Они также протестировали молекулу на крысах, макаках и людях, включая 28 пациентов страдающих БП.
Ингибирование LRRK2 молекулой DNL201
Источник: P. Lewis, et al., Science Translational Medicine (2022)
Что такое DNL201 и как он справляется с болезнью Паркинсона?
DNL201 — это маленькая молекула, способная преодолевать гематоэнцефалический барьер. Она ингибирует активность LRRK2, снижая фосфорилирование (процесс присоединения фосфатной группы к молекуле для активации или деактивации фермента) «Rab», субстрата, ответственного за активность фермента киназы LRRK2. Молекула осуществляет захват мишени и задействует лизосомальный путь для ингибирования активности LRRK2 и коррекции клеточных условий, ответственных за БП.
Когда исследователи протестировали молекулу на крысах, они обнаружили, что DNL201 способен снижать активность киназы LRRK2. Более того, фермент улучшал лизосомальные функции в клетках крыс. Затем исследователи в течение четырех недель испытывали DN201 на макаках, проверяя допустимый уровень дозировки для животных моделей. После успешных испытаний на макаках следующим шагом стала первая фаза клинических исследований на людях.
Молекула была протестирована на 150 участниках: из них 28 человек с симптомами БП и 122 здоровых волонтера. Интересно, что после введения DNL201 уровень LRRK2 в крови испытуемых снизился. Кроме того, во время клинических исследований у испытуемых не наблюдалось никаких побочных эффектов или проблем со здоровьем.
Успех молекулярной терапии имеет огромное значение
Эффект от применения DNL201 в качестве ингибитора LRKK2 весьма необычен, поскольку ни один из существующих методов не пытается скорректировать нарушения, которые приводят к болезни Паркинсона, на клеточном уровне. На вопрос о широкомасштабных последствиях этого молекулярного метода ведущий автор и старший медицинский директор Denali Therapeutics Дэнна Дженнингс сказала: «Терапевтическая цель лечения ингибиторами LRRK2 заключается в улучшении лизосомальной функции и замедлении прогрессирования БП. Это было бы значительным прогрессом по сравнению с существующими методами лечения БП, которые направлены только на устранение симптомов».
Далее она поясняет, что лизосомальная дисфункция связана и с другими нейродегенеративными заболеваниями и болезнями лизосомного накопления, такими как фронтотемпоральная деменция. Поэтому понимание лизосомальной биологии, полученное в рамках лечения препаратом DNL201, может проложить путь к терапии других подобных заболеваний. «Мы применяем наш опыт в понимании лизосомальной биологии для разработки других видов лечения подобных заболеваний, таких как МПС II (синдром Хантера) и фронтотемпоральная деменция (ФТД), вызванных мутациями в гене гранулина (GRN)», — говорит Дженнингс.
Сейчас Дженнингс и ее команда работают с Biogen (биотехнологической компанией, которая является их стратегическим партнером) над усовершенствованными ингибиторами LRKK2, и в ближайшее время планируют приступить к второй фазе клинических испытаний.
Исследование опубликовано в журнале Science Translational Medicine.
Источник: https://overclockers.ru/
9.06.2022