Новая стратегия связывания РНК устраняет генетические причины БАС и деменции

Ученые одного из лидеров мировой биомедицины – Исследовательского института Скриппса при Университете Флориды (UF Scripps Biomedical Research) совершили революционное открытие, разработав потенциальное лекарство от основной причины смертельных заболеваний – бокового амиотрофического склероза (БАС) и деменции, действующее путем устранения болезнетворных сегментов РНК. Соединение восстановило здоровье нейронов в лаборатории и спасло мышей от болезни.

Потенциальное лекарство описано в научном журнале Proceedings of the National Academy of Sciences. «Оно предназначено для приема в виде таблеток или инъекций», — сообщил ведущий изобретатель, профессор Мэтью Дисней (Matthew Disney), доктор философии, заведующий кафедрой химии UF Scripps. «Важно отметить, что эксперименты показали, что эта молекула достаточно «маленькая», чтобы преодолевать гематоэнцефалический барьер, в то время как другие подходы не смогли преодолеть этого сделать», — сказал ученый.

Боковой амиотрофический склероз (БАС), часто упоминаемый как «болезнь Лу Герига», представляет собой прогрессирующее нейродегенеративное заболевание, поражающее нервные клетки головного и спинного мозга. Прогрессирующая дегенерация (разрушение) двигательных нейронов, контролирующих мышцы, приводит к усилению потери мышечной массы, и, в конечном итоге, к смерти. Мутация, основная причина наследственного БАС, называется «открытая рамка считывания 72 C9» или C9orf72. Эта мутация также приводит к одной из форм лобно-височной деменции, заболеванию головного мозга, при котором лобные и височные доли мозга уменьшаются, что приводит к изменениям личности, поведения и речи и, в конечном итоге, к смерти.

 Мутация C9orf72 представляет собой расширенный повтор из шести «букв» генетического кода, GGGGCC, на хромосоме 9, который может быть продублирован от 65 до десятков тысяч раз. Когда присутствует этот мутировавший участок РНК, это приводит к выработке токсичных белков, которые вызывают заболевание и убивают пораженные нейроны. Соединение, разработанное в лаборатории Диснея, нацелено на РНК, несущую эти генетические инструкции, тем самым предотвращая сборку токсичных белков в клетках.

«Соединение работает, связываясь и используя естественные клеточные процессы для устранения этой болезнетворной РНК, предупреждая механизм деградации клетки, чтобы он утилизировал ее как отходы», — сказал Дисней. Он добавил, что этот подход может сработать для других неизлечимых неврологических заболеваний, в которых играют роль токсические РНК.

Первым автором статьи является Джессика Буш (Jessica Bush), аспирант Высшей школы химических и биологических наук Скаггса (Skaggs Graduate School of Chemical and Biological Sciences) в UF Scripps, сотрудник лаборатории Диснея. Среди других соавторов – Леонард Петручелли (Leonard Petrucelli), доктор философии, из клиники Майо (Mayo Clinic) в Джексонвилле, и Рафаэль Бенхаму (Raphael Benhamou), бывший научный сотрудник лаборатории Диснея, ныне работающий на факультете Еврейского университета (Hebrew University) в Иерусалиме.

«Открытие было выявлено в результате большого скрининга соединений из библиотеки Calibr в Scripps Research, состоящей из 11 000 молекул, подобных лекарствам», — сказал Буш.

Из этого первоначального скрининга исследователи идентифицировали 69 молекул, которые ингибировали трансляцию токсичной мутации C9. Затем они творчески проработали перечень, исключив те соединения, которые не могли преодолеть гематоэнцефалический барьер, а также исходя из размера, молекулярного веса, структуры и других факторов. Итоговый список составил 16 соединений-кандидатов, одно из которых было выбрано для дальнейшего уточнения на основании его эффективности и простоты структуры.

«Множество тестов на нейронах, полученных от пациентов с БАС, и на моделях in vivo показало, что одно из соединений избирательно связывается с токсичной РНК, заставляя ее расщепляться естественными процессами организма», — сказал Буш.

Пациенты, проходящие лечение от БАС в Лаборатории нейродегенеративных исследований Медицинской школы Университета Джона Хопкинса (Johns Hopkins University School of Medicine’s Laboratory for Neurodegenerative Research), пожертвовали образцы кожи для исследовательских целей. Эти клетки кожи были генетически преобразованы в стволовые клетки, после чего команда Диснея обработала клетки в течение нескольких месяцев, чтобы они превратились в нейроны.

«Для оценки нами использованы клетки четырех разных пациентов, все из которых показали дозозависимое снижение известных маркеров БАС без каких-либо побочных эффектов», — уточнил Буш. Исследователи также проверили  соединение на мышах, выведенных с мутацией C9orf72, они демонстрируют поведение и маркеры крови, типичные для БАС. Мышей лечили ежедневно в течение двух недель, после чего у них значительно снизились маркеры заболевания и улучшилось здоровье.

По словам Диснея, следующими шагами будет дальнейшее изучение влияния соединения на здоровье клеток и модели C9 ALS на грызунах. По его словам, имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что этот подход представляет собой заметный прогресс в области открытия РНК-лекарств.

«Мы открыли, что можно создавать проникающие в мозг молекулы, устраняющие токсичные генные продукты», — отметил Дисней. «Тот факт, что мы выявили такой эффект и для БАС, показывает, что с большой вероятностью существует общий подход к другим неврологическим заболеваниям, включая болезнь Хантингтона, формы мышечной дистрофии и другие».

О UF Scripps Biomedical Research

UF Scripps Biomedical Research — это невероятное место, где сотни ученых, аспирантов и стажеров расширяют границы человеческих знаний, чтобы разработать лекарства для неудовлетворенных медицинских потребностей. Они располагают огромной базой фундаментальных знаний, а также передовой инфраструктурой для открытия лекарств, позволяющей добиться значительных успехов в таких областях, как рак, нейродегенеративные и инфекционные заболевания, включая вирус Зика. Там также работает ряд экспертов по коронавирусу, поэтому с начала пандемии они проводят огромное количество исследований по COVID-19. Ученые UF Scripps Biomedical Research работают на  стыке химии и биологии. Они объединяют передовой опыт и ресурсы, чтобы пролить свет на молекулярные основы здоровья и болезней. 

Источник: https://www.eurekalert.org/

23.11.2022