Новая волна вирусных угроз и перспективные российские разработки для борьбы с ними

С начала января этого года мировые информационные агентства захлестнули новости о первой зарегистрированной в США смерти от птичьего гриппа. Департамент здравоохранения штата Луизиана сообщил, что умершим был человек возрастом старше 65 лет, который заболел после контакта с домашней птицей.

Суть последовавших комментариев от научных и медицинских экспертов сводится к тому, что хотя абсолютные показатели заболеваемости и смертности находятся на низком уровне, ситуация с птичьим гриппом вызывает все более серьезные опасения.

По официальным данным Центра по контролю за заболеваниями Правительства США [2], опубликованным в конце декабря 2024 года, панзоотия высокопатогенных вирусов птичьего гриппа (ВВПГ) A (H5N1) у диких птиц привела в 2024 году к вспышкам среди домашней птицы и пернатых на приусадебных участках и распространилась на диких наземных и морских млекопитающих, а также на домашних животных. По данным этого же источника, спорадические случаи заражения людей вирусом ВВПГ A (H5N1) были зарегистрированы в 23 странах с 1997 года с показателем летальности более 50%, но с 2022 года было зарегистрировано лишь небольшое количество случаев заражения людей вирусом H5N1. Большинство случаев заражения людей вирусом H5N1 происходят после незащищенного контакта с больной или умершей инфицированной домашней птицей.

В настоящее время ни в одной стране мира нет доказательств устойчивой передачи вируса H5N1 от человека к человеку, однако фактом является наблюдаемый рост подтверждённых случаев птичьего гриппа у людей. Если в мае 2024 года в США был зарегистрирован только один случай заражения человека птичьим гриппом [3], то к концу года в США было зарегистрировано в общей сложности уже 66 таких случаев. ООН сообщает также о нескольких заболеваниях в Австралии, Канаде, Китае, Камбодже и Вьетнаме в 2024 году [4]. Все эти случаи произошли у людей, работающих с молочным скотом или домашней птицей. Большинство из них протекали в лёгкой форме, но было зарегистрировано и несколько тяжёлых заболеваний, в том числе повлекших госпитализацию. Однако, чем больше людей подвергаются воздействию вируса H5N1 или заражаются им, тем выше вероятность того, что вирус мутирует и смешается с вирусами сезонного гриппа, что может облегчить его передачу от человека к человеку.

В этой связи эксперты в области здравоохранения предостерегают: люди, которые работают с дикими птицами, домашней птицей или крупным рогатым скотом или контактируют с ними, должны соблюдать меры предосторожности. Эти предостережения не остаются неуслышанными со стороны федеральных и региональных властей в США. Так, в конце декабря 2024 года губернатор штата Калифорния объявил чрезвычайное положение из-за птичьего гриппа [5]. И это неудивительно, учитывая официальные данные о том, что в минувшем году более двух третей молочных ферм в Калифорнии оказались заражены H5N1 [1]. В подобной ситуации не исключено, что случаи заражения людей могут оставаться незарегистрированными, особенно если они протекают в лёгкой форме.

Не следует забывать также о потенциальном колоссальном экономическом ущербе, наносимом эпидемией птичьего гриппа. В свежей официальной информации ООН о вирусе H5N1, сообщается, что вирус распространился среди диких животных, и в настоящее время им заражены более 500 видов птиц и по меньшей мере 70 видов млекопитающих, включая находящихся под угрозой исчезновения калифорнийских кондоров и белых медведей [4]. Поэтому в регионах, где птица является основным источником пищевого белка, птичий грипп представляет серьёзную угрозу для продовольственной безопасности и питания. В этой связи ВОЗ присоединилась к призывам усилить надзор и меры биологической безопасности на фермах, чтобы обеспечить безопасность животных и людей.

На волне этих опасений не следует забывать о вирусной угрозе в целом. Как официальные источники органов здравоохранения, так и средства массовой информации переполнены тревожными сообщениями такого рода. Характерным является свежий материал в таблоиде The Sun о разворачивающейся прямо на наших глазах критической ситуации в британском здравоохранении — с середины января больницы переполнены, не хватает медицинского персонала, врачи не могут справиться с увеличением числа пациентов [6]. Причина нагрянувшего кризиса — одновременное увеличение случаев COVID-19, норовируса, гриппа и респираторно-синцитиального вируса (РСВ). Нагрузка на британскую систему здравоохранения достигла своего предела, превысив прошлогодние показатели в 3,5 раза, а местные эксперты отмечают, что это не проблемы отдельных больниц, а системный кризис. Ситуация во многом аналогична и в США: растет число случаев РСВ, гриппа и COVID-19, и все это на волне сообщений о птичьем гриппе, передает The Sun [6].

Не следует думать, что проблема обойдет стороной нашу страну. Так, по свежим данным Минздрава, после возвращения взрослых и детей с новогодних каникул в России пошла вверх заболеваемость гриппом и ОРВИ, в результате чего за вторую неделю января зарегистрировано на 34% заболеваний больше, чем за первую [7]. Неуклонно растет доля больных гриппом с преобладанием вируса типа А (H1N1), который способен вызывать тяжелое течение инфекции и воспаление легких. Неизменно острыми для России являются риски и угрозы, связанные с эпидемиями COVID-19, ВИЧ, вирусных гепатитов, а также десятков других опасных вирусных заболеваний.

Решение проблемы вряд ли возможно без появления в нашей стране высокоэффективных современных средств терапии вирусных инфекций. Кратко рассмотрим некоторые перспективные разработки в сфере терапии гриппа, в том числе птичьего, которые уже в течение нескольких лет успешно ведутся группой компаний ХимРар.

AV5080: ингибитор нейраминидазы вируса гриппа

Открытие в 1990-х годах низкомолекулярных ингибиторов фермента нейраминидаза, играющего важную роль в цикле репликации вируса гриппа, стало одним из самых значимых достижений мировой медицинской химии в последние десятилетия. Первым доступным на мировом рынке препаратом, действующим по этому механизму, стал Осельтамивир (Тамифлю), впервые одобренный в США в 1999 году. По структуре он подобен природному субстрату нейраминидазы — сиаловой кислоте, благодаря чему Осельтамивир очень эффективно связывается с активным центром биомишени и ингибирует ее активность. 

Осельтамивир с тех пор широко используется во всем мире для лечения и профилактики гриппа типов A и B [8]. Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения и обычно рекомендуется людям с осложнениями или высоким риском осложнений в течение 48 часов после появления первых симптомов инфекции. Препарат, однако, не лишен недостатков, к числу которых, в частности, относятся побочные эффекты, такие как тошнота, диарея, головная боль, проблемы со сном, иногда психиатрические симптомы и судороги. Проблемой является и ограниченная клиническая эффективность, тем более что за четверть века появились мутантные штаммы вируса гриппа, которые научились сопротивляться действию Осельтамивира. В той или иной степени подобные недостатки свойственны и более поздним структурно модифицированным аналогам Осельтамивира, таким как Занамивир, Ланинамивир, Перамивир [9], в связи с чем не теряют своей актуальности исследования, направленные на поиск и разработку их новых поколений с улучшенным профилем эффективности и безопасности.

Новый российский ингибитор нейраминидазы AV5080, разработанный группой компаний ХимРар, является представителем именно этого нового поколения прямых средств противовирусного действия. Препарат отличается высокой эффективностью и безопасностью, подтвержденными в ходе систематических поисковых, доклинических и клинических исследований. При создании этого соединения были использованы передовые высокотехнологичные методы компьютерного молекулярного дизайна, химического синтеза, биологического тестирования, фармакологических исследований. По итогам исследовательского этапа AV5080 проявил высочайшую активность против нейраминидазы вируса гриппа in vitro: значения медианной ингибирующей концентрации ИК50 составили 0,03 нМ и 0,07 нМ против нейраминидазы вирусов A/Duck/Minnesota/1525/1981/H5N1 и A/Perth/265/2009/H1N1 (дикого типа), соответственно, причем новый препарат оказался высокоактивен против вирусов гриппа, устойчивых к Осельтамивиру [10].

Последующие эксперименты подтвердили перспективный и во многом уникальный фармакологический профиль препарата. Так, при исследовании на панели из 22 репрезентативных высокопатогенных вирусов птичьего гриппа A(H5N1), в том числе резистентных к имеющимся противовирусным препаратам, одобренным в США, AV5080 оказался самым активным, в то время как Осельтамивир показал наиболее слабые результаты [11]. В другом исследовании изучалась способность препарата AV5080 к in vitro ингибированию вирусов гриппа подтипов A(H1N1)pdm09, A(H3N2), A(H5N1), A(H7N9), B/Victoria и B/Yamagata [12]. В этом исследовании AV5080 продемонстрировал повышенную эффективность по сравнению с Осельтамивиром и Занамивиром. В комбинации с протеазным ингибитором Апротинином AV5080 показал превосходные результаты в защите мышей от пневмонии, вызванной вирусом гриппа и коронавирусом SARS-CoV-2 [13].

Успешные результаты исследовательской фазы позволили инициировать систематические доклинические и клинические исследования препарата AV5080. По состоянию на начало 2025 года успешно проведены доклинические испытания, а также клинические исследования фаз I и II. В ходе двойного-слепого рандомизированного плацебо-контролируемого исследования фазы I безопасности, переносимости и фармакокинетики возрастающих доз препарата AV5080 при однократном и последующем многократном пероральном применении, в котором приняли участие 20 здоровых добровольцев, была показана высокая безопасность препарата, а также определены оптимальные режимы введения. В рамках многоцентрового, рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования фазы II по оценке эффективности, безопасности и подбору оптимальной дозы, в котором участвовали 135 пациентов с гриппом, была показана высокая эффективность препарата АV5080, а также определены оптимальные дозировки (80 и 160 мг). По их результатам получено разрешение на проведение многоцентрового, рандомизированного, двойного-слепого, плацебо-контролируемого исследования по оценке эффективности и безопасности препарата АV5080 у пациентов с неосложненным гриппом (РКИ № 599 от 27.10.2020). В настоящее время идет подготовка к этому исследованию.

В целом результаты проведенных исследований показывают, что российскими учеными разработан высокоэффективный ингибитор нейраминидазы нового поколения для лечения самых опасных видов гриппа, включая птичий грипп, превосходящий по ключевым фармакологическим свойствам ведущие зарубежные лекарственные бренды.

AV5124: ингибитор эндонуклеазы вируса гриппа

Можно ли излечить грипп, приняв всего одну таблетку лекарства? Именно такой амбициозный вопрос задали себе японские исследователи, начав в 2000-х годах поиски нового типа противогриппозных средств, действующих на кэп-зависимую эндонуклеазу вируса гриппа.

Результатом этих замечательных работ стал препарат Балоксавир — противовирусное средство для лечения гриппа типов A и B, обладающее уникальной гексациклической структурой и не менее уникальным режимом приема в виде однократной пероральной дозы [14]. Препарат был одобрен для медицинского применения в Японии и США в 2018 году. При своевременном приеме он способен значимо сократить продолжительность симптомов гриппа. Так, в регистрационных клинических исследованиях фазы III медиана времени до прекращения выделения вируса составила 24 часа при использовании однократной дозы (40-80 мг) Балоксавира, тогда как при приеме Осельтамивира в дозе 75 мг дважды в день в течение 5 дней она составила 3 суток! Пониженная эффективная доза также привела к снижению побочных эффектов терапии.

К сожалению, при всех своих уникальных преимуществах, Балоксавир оказался склонным к отбору устойчивых мутантных форм вируса гриппа, которые делают его малоэффективным. За решение этой проблемы взялись российские медицинские химики из группы компаний ХимРар. Взяв за основу дизайна структуру Балоксавира, при помощи передовых методов молекулярного моделирования они сконструировали модифицированную структуру, потенциально обладающую повышенной активностью против известных резистентных к предшественнику штаммов гриппа. Эти исследовательские усилия увенчались успехом, и в начале 2020-х годов вниманию мировой научной аудитории был представлен новый российский ингибитор кэп-зависимой эндонуклеазы вируса гриппа, обладающий высокой активностью в отношении штаммов вирусов гриппа типа А и В, в том числе резистентных к Балоксавиру [11].

Успешные результаты исследовательской фазы позволили инициировать систематические доклинические и клинические исследования препарата AV5124. По состоянию на начало 2025 года успешно проведены его доклинические исследования, а также двойное, слепое, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы I безопасности, переносимости и фармакокинетики при однократном пероральном применении у здоровых добровольцев натощак и после приема пищи, в котором приняли участие 28 добровольцев (4 когорты с дозировками 20, 40, 80, 120 мг). В настоящее время в Австралии продолжается рандомизированное, двойное, слепое, плацебо-контролируемое исследование фазы I с повышением дозы (с дополнительной оценки эффекта приема пищи) перорального приема препарата для оценки его безопасности, переносимости и фармакокинетики у здоровых добровольцев. Кроме того, инициировано рандомизированное, многоцентровое, плацебо-контролируемое исследование фазы II эффективности и безопасности применения препарата AV5124 для лечения пациентов с гриппом (дозировки 80 и 120 мг, 3 когорты, в каждой по 61 пациенту). В случае успешности этих исследований, российское и мировое здравоохранение получат новый высокоэффективный препарат для терапии гриппа, в том числе птичьего, с удобным однократным режимом приема.

Фавипиравир: уникальная «трехстволка», не оставляющая вирусу шансов

Описывая самые инновационные отечественные противовирусные разработки, не будем забывать еще об одном высокоэффективном препарате – Фавипиравире. Этот препарат был разработан японскими исследователями как средство широкого противовирусного действия, активное против РНК-вирусов, к числу которых, в частности, принадлежат вирусы гриппа, Эбола, коронавируса SARS-CoV-2 и другие. Фавипиравир является первым в классе псевдонуклеиновым основанием, обладающим уникальным механизмом действия. Попадая в клетку человека, атакованную вирусом (например, клетку респираторного эндотелия), он претерпевает многостадийную цепь метаболических превращений, ведущих к активному трифосфатному метаболиту. Последний обладает тройным механизмом действия: конкурентное ингибирование РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса; терминация растущей цепи вирусной мРНК; введение летальных мутаций в растущую цепь вирусной мРНК. Эта «трехстволка» фактически не оставляет вирусу шансов: многолетние исследования показали, что препарат обладает высочайшей эффективностью против широкой панели самых опасных РНК-вирусов, причем к нему фактически не вырабатывается резистентность [15]. Несмотря на ряд побочных эффектов, Фавипиравир обладает высокой безопасностью при приеме даже высоких доз.

Препарат был впервые одобрен в Японии как средство терапии гриппа в 2014 году. В драматическом 2020 году, в период резко обострившейся пандемии COVID-19, Фавипиравир был репозиционирован для терапии новой коронавирусной инфекции в целом ряде стран, включая Россию, Китай, Иран, Саудовскую Аравию, Турцию, Бразилию и многих других.

Группа компаний ХимРар стала первой в России, проведшей в рекордные сроки — с февраля по июнь 2020 года — законченный цикл фармацевтической разработки, а также доклинических и клинических исследований Фавипиравира по показанию COVID-19. Результатом стал первый отечественный препарат Авифавир, внесший свой достойный вклад в борьбу с этим коварным заболеванием как в России, так и в ряде зарубежных стран. Не вызывает сомнений, что этот прекрасный препарат сохраняет высокую актуальность как средство борьбы с опаснейшими вирусными угрозами.

На пути к технологическому суверенитету России в лекарственной сфере

Следует иметь в виду, что несмотря на спад коронавирусной пандемии, как западные, так и китайские фармразработчики не остановили разработку противовирусных препаратов новых поколений для борьбы с коронавирусной инфекцией, а также высокопатогенными формами гриппа. Так, в США начиная с 2021 года были зарегистрированы новые антиковидные препараты Ремдесивир, Нирматрелвир, Молнупиравир, а в КНР препараты Сяннуоксин, Леритрелвир, Ренминдевир. Активно развивается в мире, и особенно в КНР, разработка противогриппозных средств. Например, недавно в КНР была успешно проведена фаза II клинических исследований препарата Онрадивир, предназначенного для терапии сезонного гриппа А (H1N1 и H3N2) и действующего по новому механизму действия — ингибирование субъединицы основного белка полимеразы-2 (PB2) вируса гриппа [16]. Еще одна новая интересная разработка китайских ученых – репозиционированный антидепрессант Аллопрегнанолон, показавший мощную ингибирующую активность в отношении вирусов гриппа А и В [17].

Подчеркнем, что представленные в настоящей публикации российские препараты – это не скороспелые конъюнктурные «достижения», вытащенные на свет в момент появления новых тревожных новостей о росте вирусных угроз, а плод непрекращающихся многолетних усилий специалистов группы компаний ХимРар. Все эти разработки основаны на фундаменте самых передовых концептуальных достижений мировой науки в области создания противовирусных лекарственных средств, а также на высокотехнологичных исследовательских подходах. Объективные научные данные, полученные в режиме прямого сравнения с ведущими зарубежными брендами, демонстрируют высококонкурентный профиль новых отечественных противовирусных лекарств, соответствующий лучшему мировому уровню.

Учитывая сложнейшую военно-политическую обстановку в мире, вряд ли можно рассчитывать, как это нередко было в последние десятилетия, что Россия может покрыть все свои насущные потребности в лекарственной сфере за счет зарубежного импорта. С начала 2022 года крупнейшие западные фармацевтические корпорации прекратили регистрационные клинические исследования своих инновационных препаратов в Российской Федерации, что фактически блокирует возможность их дальнейшего официального появления в нашей стране. В очередной раз в своей истории Россия подошла к рубежу, за которым грядет либо колониальная зависимость, либо полноценное возрождение ключевых секторов науки и производства. Технологический суверенитет в сфере лекарственного обеспечения – это не пустой звук, а острейшая необходимость, и мы должны приложить все усилия, чтобы запустить в нашей стране конвейер разработки и производства собственных инновационных лекарств. За дело необходимо браться всерьез и безотлагательно.

Источники

1. What Does First U.S. Bird Flu Death Tell Experts about Disease Severity? January 7, 2025. https://www.scientificamerican.com/article/first-human-bird-flu-death-in-u-s-reported-how-worried-should-we-be/.
2. Highly Pathogenic Avian Influenza A(H5N1) Virus: Interim Recommendations for Prevention, Monitoring, and Public Health Investigations. December 26, 2024. https://www.cdc.gov/bird-flu/prevention/hpai-interim-recommendations.html.
3. Пока нет признаков распространения птичьего гриппа H5N1 среди людей, — глава ВОЗ. 8 мая 2024 г. https://news.un.org/en/story/2024/05/1149521.
4. Птичий грипп зарегистрирован в 108 странах на пяти континентах, сообщает агентство здравоохранения ООН. 17 декабря 2024 г. https://news.un.org/en/story/2024/12/1158286.
5. Governor Newsom takes proactive action to strengthen robust state response to Bird Flu. Dec 18, 2024. https://www.gov.ca.gov/2024/12/18/governor-newsom-takes-proactive-action-to-strengthen-robust-state-response-to-bird-flu/.
6. The Sun: В Британии и США бушует четыре вируса, а пациентов лечат в коридорах. 16 января 2025 г. https://medzdrav.info/2025/01/16/the-sun-v-britanii-i-ssha-bushuet-chetyre-virusa-a-patsientov-lechat-v-koridorah/.
7. О ситуации по гриппу и другим ОРВИ на 2 неделе 2025 года. 17.01.2025 г. https://gisbb.minzdrav.gov.ru/news/post?id=86f37401hh.
8. Dobson J, Whitley RJ, Pocock S, Monto AS. Oseltamivir treatment for influenza in adults: a meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2015 May 2;385(9979):1729-1737. doi: 10.1016/S0140-6736(14)62449-1.
9. Bassetti M, Sepulcri C, Giacobbe DR, Fusco L. Treating influenza with neuraminidase inhibitors: an update of the literature. Expert Opin Pharmacother. 2024 Jun;25(9):1163-1174. doi: 10.1080/14656566.2024.2370895.
10. Ivachtchenko AV, Ivanenkov YA, Mitkin OD, Yamanushkin PM, Bichko VV, Shevkun NA, Karapetian RN, Leneva IA, Borisova OV, Veselov MS. Novel oral anti-influenza drug candidate AV5080. J Antimicrob Chemother. 2014 Jul;69(7):1892-902. doi: 10.1093/jac/dku074.
11. Nguyen HT, Chesnokov A, De La Cruz J, Pascua PNQ, Mishin VP, Jang Y, Jones J, Di H, Ivashchenko AA, Killian ML, Torchetti MK, Lantz K, Wentworth DE, Davis CT,  Ivachtchenko AV, Gubareva LV. Antiviral susceptibility of clade 2.3.4.4b highly pathogenic avian influenza A(H5N1) viruses isolated from birds and mammals in the United States, 2022. Antiviral Res. 2023 September ; 217: 105679. doi:10.1016/j.antiviral.2023.105679.
12. Ivashchenko AA, Jones JC, Shkil DO, Ivanenkov YA, Pascua PNQ, Penaflor MK, Karapetian RN, Govorkova EA, Ivachtchenko AV. Resistance profiles for the investigational neuraminidase inhibitor AV5080 in influenza A and B viruses. Antiviral Res. 2023 Sep;217:105701. doi: 10.1016/j.antiviral.2023.105701.
13. Ivashchenko AA, Zagribelnyy BA, Ivanenkov YA, Ivashchenko IA, Karapetian RN, Kravchenko DV, Savchuk NP, Yakubova EV, Ivachtchenko AV. The Efficacy of Aprotinin Combinations with Selected Antiviral Drugs in Mouse Models of Influenza Pneumonia and Coronavirus Infection Caused by SARS-CoV-2. Molecules. 2022 Aug 5;27(15):4975. doi: 10.3390/molecules27154975.
14. Yang T. Baloxavir Marboxil: The First Cap-Dependent Endonuclease Inhibitor for the Treatment of Influenza. Ann Pharmacother. 2019 Jul;53(7):754-759. doi: 10.1177/1060028019826565.
15. Shiraki K, Daikoku T. Favipiravir, an anti-influenza drug against life-threatening RNA virus infections. Pharmacol Ther. 2020 May;209:107512. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107512.
16. Yang, ZifengZhang, Ping et al. Safety and efficacy of onradivir in adults with acute uncomplicated influenza A infection: a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. The Lancet Infectious Diseases, Volume 24, Issue 5, 535 – 545 (2024).
17. Dong et al. Allopregnanolone targets nucleoprotein as a novel influenza virus inhibitor. Virologica Sinica, Volume 38, Issue 6, Pages 931-939 (2023).

К.В. Балакин, А.А. Иващенко, А.В. Иващенко, Группа компаний ХимРар, 21 января 2025 г.

6.03.2025