Очистка мозга от бета-амилоидов регулируется циркадными ритмами

Американские ученые описали влияние циркадных ритмов на активность поглощения бета-амилоидов макрофагами периферической крови. Максимальная активность макрофагов наблюдалась при наименьшем уровне выработки ими определенной группы протеогликанов. Расщепление протеогликанов привело к тому, что фагоцитоз бета-амилоидов перестал зависеть от циркадных ритмов.

Циркадные ритмы крайне важны для здоровья человека; их нарушение ассоциировано с развитием диабета, опухолей и болезни Альцгеймера. В течение дня в спинном мозге здоровых людей наблюдается осцилляция уровня бета-амилоида Aβ42, накопление которого у пациентов, страдающих болезнью Альцгеймера, приводит к образованию амилоидных бляшек. Бета-амилоиды удаляют клетки микроглии и (на более поздних стадиях развития болезни Альцгеймера) макрофаги периферической крови, активность которых также регулируется циркадными ритмами.

Ученые из центра биотехнологий и междисциплинарных исследований в Политехническом институте Ренсселера (США) исследовали влияние циркадных ритмов на способность макрофагов поглощать Aβ42. Для этого они выделили клетки-предшественники из костного мозга мыши и дифференцировали их в макрофаги периферической крови. Клетки синхронизировали и добавляли в культуральную среду с Aβ42 каждые четыре часа в течение дня.

Анализ траскриптома и протеома макрофагов выявил, что уровни ферментов, ответственных за синтез гепарансульфат- и хондроитинсульфат-протеогликанов, колеблются в течение дня. Осцилляция фагоцитоза Aβ42 была в противофазе с колебаниями уровня протеогликанов. Ученые предположили, что они ингибируют фагоцитоз амилоидов.

Для проверки этой гипотезы авторы добавили ферменты гепариназы для расщепления гепарансульфат-протеогликанов. В присутствии гепариназ осцилляция фагоцитоза Аβ42 останавливалась, при этом активность макрофагов в нижней точке увеличивалась, но общий уровень фагоцитоза не повышался. Это подтвердило то, что гепарансульфат-протеогликаны ингибируют фагоцитоз Aβ42. При этом важный вклад в связывание с Аβ42 вносят сульфатные группы на поверхности макрофагов.

Вероятно, этот эффект связан с тем, что бета-амилоиды Аβ42 агрегируют на поверхности макрофага посредством связывания с протеогликанами. Это, в свою очередь, может ингибировать деградацию Аβ42 протеазами или их эндоцитоз. Авторы предполагают, что, регулируя циркадные ритмы, можно предотвратить появления амилоидных бляшек.

Цитируется по:

Clark G.T., et al., Circadian control of heparan sulfate levels times phagocytosis of amyloid beta aggregates // Plos Genetics, published online 10 February, 2022, DOI: 10.1371/journal.pgen.1009994.

Источник: https://pcr.news/

16.02.2022