Одобренный FDA препарат от астмы повышает эффективность иммунотерапии при агрессивных формах рака

Новое исследование ученых из Северо-Западного университета показало, что одобренный FDA препарат от астмы Montelukast (Singulair) может быть использован для повышения эффективности иммунотерапии против ряда трудноизлечимых видов рака.

Работа, опубликованная в журнале Nature Cancer, показывает, что путь, играющий важную роль в развитии астмы и аллергического воспаления, может также помогать агрессивным формам рака избегать иммунной атаки, используя воспалительный рецептор CysLTR1 (Cysteinyl-leukotriene type 1 receptor) для преобразования белых кровяных клеток в иммуносупрессивные клетки, которые препятствуют иммунотерапии рака. Блокирование этого пути с помощью существующих препаратов, таких как Montelukast, замедлило рост опухоли, восстановило иммунную активность и улучшило ответ на иммунотерапию анти-PD-1 в нескольких моделях рака у мышей.

«Когда мы отключили этот переключатель, генетически или с помощью существующих лекарств, мы не только замедлили рост опухоли, но и помогли иммунной системе восстановить способность бороться с раком», — сказал ведущий автор исследования Бин Чжан, профессор онкологической иммунологии в Медицинской школе Файнберга Северо-Западного университета.

CysLTR1, или рецептор цистеиниллейкотриена 1, — это рецептор, активируемый воспалительными липидными молекулами, называемыми цистеиниллейкотриенами. В нормальных условиях этот путь помогает регулировать воспалительные реакции, связанные с астмой, аллергическим ринитом и другими воспалительными заболеваниями и состояниями. Но при некоторых видах рака, как отметили исследователи из Северо-Западного университета, этот путь используется для стимулирования так называемого «экстренного миелопоэза», во время которого костный мозг быстро производит миелоидные иммунные клетки в результате хронического воспаления. При раке это приводит к образованию нейтрофилов и другого класса опухолевых супрессоров, называемых PMN-MDSC, которые препятствуют активации иммунной системы против опухолей.

«Экстренный миелопоэз обычно происходит для облегчения прогрессирования злокачественного новообразования», — написали исследователи. «Иммуносупрессивные нейтрофилы, также называемые PMN-MDSC (полиморфноядерные миелоидные супрессорные клетки), являются мощными медиаторами иммуносупрессии и стимуляции роста опухолей».

Исследователи сообщили, что опухоли активируют воспалительные цитокины, включая GM-CSF и IL-6, которые стимулируют сигнальный путь STAT3. Затем STAT3 увеличивает экспрессию рецептора CysLTR1. После активации CysLTR1 запускает сигнальные пути AKT и ERK, которые способствуют созреванию нейтрофилов, синтезу гранул и иммуносупрессивной активности.

Исследование показало, что этот механизм препятствует иммунотерапии, ограничивая способность CD8-позитивных Т-клеток проникать в опухоли и уничтожать раковые клетки. Вместо этого в опухолях накапливаются супрессивные нейтрофилы, которые блокируют иммунный ответ и способствуют развитию резистентности к ингибиторам иммунных контрольных точек, таким как анти-PD-1 терапия.

Методика исследования

Проведенное новое исследование основывается на предыдущих работах, показавших, что миелоидные супрессорные клетки (MDSC) и воспалительные нейтрофилы способствуют прогрессированию рака и устойчивости к терапии. Более ранние исследования задокументировали увеличение количества супрессорных миелоидных клеток в опухолях, но молекулярные программы, контролирующие дифференцировку нейтрофилов и продукцию гранул, оставались неизвестными. Исследователи из Северо-Западного университета стремились выявить сигнальные пути, связывающие воспаление опухоли с иммуносупрессией.

Для своей работы команда использовала мышиные модели опухолей, клетки иммунной системы человека, образцы опухолевой ткани, а также анализ общедоступных баз данных по раку. В исследованиях на мышах были использованы модели тройно-негативного рака молочной железы, меланомы, рака яичников, рака толстой кишки и рака предстательной железы. В отношении этих разнообразных моделей исследователи либо генетически удаляли ген CysLTR1, либо ингибировали его с помощью препаратов, уже используемых в клинической практике для лечения астмы и аллергии, включая Montelukast.

Экспериментальные результаты

Полученные данные показали, что блокирование CysLTR1 неизменно снижало рост опухоли и улучшало общую выживаемость. В нескольких моделях опухоли, переставшие реагировать на иммунотерапию, восстанавливали чувствительность к лечению анти-PD-1 после ингибирования CysLTR1.

Исследование также показало, что блокирование этого пути не только уничтожает нейтрофилы, но и изменяет их поведение. «Важно отметить, что вместо простого удаления этих вредных белых кровяных клеток мы смогли перепрограммировать их в клетки, поддерживающие иммунную атаку», — сказал Чжан. «Это означает, что мы воздействуем не только на рак, но и переучиваем один из многочисленных типов иммунных клеток в организме бороться с опухолью».

С механистической точки зрения исследователи обнаружили, что CysLTR1 регулирует транскрипционные факторы, известные как MXD1 и NFE2, которые контролируют гены, участвующие в производстве гранул нейтрофилов.

Анализ данных о лечении, проведенный командой исследователей, показал, что у пациентов с более высоким уровнем экспрессии CysLTR1 наблюдалась худшая выживаемость и более слабая реакция на блокаду иммунных контрольных точек при различных типах рака.

Заключение ученых

Эффективность использования Montelukast в их исследованиях в качестве средства ингибирования CysLTR1 предполагает, что его можно использовать для повышения эффективности ингибиторов контрольных точек против ряда трудноизлечимых видов рака, таких как трижды негативный рак молочной железы. «Возможно, мы сможем быстро и безопасно протестировать его на онкологических пациентах, чтобы улучшить иммунотерапию. Особенно при агрессивных формах рака, таких как трижды негативный рак молочной железы, где срочно необходимы новые варианты лечения», — сказал Чжан.

Поскольку Montelukast и родственные антагонисты CysLTR1 уже одобрены FDA и имеют известный профиль безопасности, препарат можно быстро перевести на поздние стадии клинических испытаний. В дальнейшем планируется подтвердить механизм действия препарата у пациентов, а также определить, какие виды рака и группы пациентов получат наибольшую пользу от применения этого класса препаратов в сочетании с иммунотерапией.

Источник: https://www.insideprecisionmedicine.com/

20.05.2026