Описан механизм устойчивости микобактерии к рифампицину

Американские ученые показали, что Mycobacterium abscessus защищается от действия антибиотика рифампицина с помощью белка HelR. Рифампицин и его близкий аналог рифабутин связывают РНК-полимеразу микобактерии и останавливают транскрипцию. HelR вытесняет РНК-полимеразу из нефункционального инициаторного комплекса, что позволяет транскрипции продолжиться.

В настоящее время основным антибиотиком, применяемым в клинической практике при туберкулезе, является рифампицин. Он ингибирует синтез РНК Mycobacterium tuberculosis, блокируя туннель для выхода созревающей РНК у ее РНК-полимеразы. Несмотря на то, что РНК-полимераза M. abscessus теоретически должна связывать рифампицин, как и РНК-полимераза M. tuberculosis, M. abscessus проявляет высокую устойчивость к рифампицину. Как показало новое исследование, опубликованное в Molecular Cell, M. abscessus устойчива к рифампицину и его близкому аналогу рифабутину из-за активности белка HelR. Он позволяет связанной рифампицином РНК-полимеразе диссоциировать с ДНК.

Mycobacteroides abscessus

Авторы изучили с помощью РНК-секвенирования, как изменяется экспрессия генов в клетках M. abscessus под действием сублетальных доз рифампицина и рифабутина. Они показали, что уровень экспрессии шести генов возрастает более, чем в четыре раза, в их числе и ген, кодирующий белок HelR.

Экспрессия гена Mab_helR находится под контролем рифампицин (RIF)-ассоциированного элемента — высококонсервативной последовательности длиной 19 нуклеотидов, состоящей из инвертированных повторов. Далее авторы работы выяснили, что делеция гена, кодирующего HelR, делает резистентные микобактерии M. abscessus гиперчувствительными к рифампицину и рифабутину.

Mycobacterium tuberculosis

Дальнейшие исследования показали, что HelR M. abscessus взаимодействует с РНК-полимеразой этой бактерии как in vitro, так и in vivo. Механизм преодоления устойчивости к рифампицину и рифабутину включает АТФазную активность HelR. HelR связывает ингибированную рифампицином РНК-полимеразу в остановившемся преинициаторном комплексе и вытесняет ее с ДНК, делая возможным повторную инициацию транскрипции, а необратимо ингибированная РНК-полимераза разрушается.

Цитируется по:

Kelley R. Hurst-Hess, et al. Mycobacterium abscessus HelR interacts with RNA polymerase to confer intrinsic rifamycin resistance // Molecular Cell, Published July 28, 2022, DOI: 10.1016/j.molcel.2022.06.034.

Источник: https://pcr.news/

2.08.2022