Открыт гормон, возможная причина сахарного диабета
Белок FABP4, повышенный уровень которого наблюдается при сахарном диабете 1 и 2 типа, образует комплекс с киназами ADK и NDPK. В экспериментах in vivo и in vitro показано, что этот комплекс работает как гормон, регулируя секрецию инсулина бета-клетками за счет изменения соотношения АТФ и АДФ. Новый гормон получил название фабкин (fabkin).
Белок FABP4
Белок FABP4 экспрессируется в основном адипоцитами и макрофагами и участвует в липидном обмене. При ожирении и диабете, которые сопровождаются инсулинорезистентностью и неконтролируемым липолизом, FABP4 вырабатывается почти постоянно.
В новой работе ученые из США и Германии изучали механизмы воздействия FABP4 на организм. Они исходили из предположения, что FABP4 может работать как гормон и играть определенную роль в недостаточности бета-клеток и патогенезе сахарного диабета 1 и 2 типов.
Гистология ткани поджелудочной железы человека. Световая микрофотография поджелудочной железы, показывающая островки, на которых вырабатывается инсулин
Уровень FABP4 повышается при диабете 2 типа и коррелирует с индексом массы тела. На первом этапе ученые показали, что в сыворотке крови пациентов с диабетом 1 типа FABP4 также повышен по сравнению с сывороткой здоровых людей, и его уровень не зависит от наличия ожирения и резистентности к инсулину.
Для дальнейших экспериментов авторы использовали модельных мышей с диабетом 1 типа (NOD, диабет без ожирения) и мышей c ожирением, вызванным диетой (DIO). FABP4 был повышен в крови мышей обеих линий, при этом у мышей NOD значительный рост концентрации белка наблюдался и непосредственно перед установлением сахарного диабета. Это позволяет предположить, что FABP4 участвует в развитии диабета обоих типов.
На мышах NOD и DIO ученые показали, что ингибирование FABP4 с помощью моноклонального антитела (в статье обозначено как a-Ab) приводит к снижению уровня глюкозы в крови и повышению уровня инсулина в плазме. У мышей увеличивалось число бета-клеток и восстанавливались их функции. При этом воздействие рекомбинантного FABP4 ex vivo на бета-клетки мышей, нокаутных по FABP4, не нарушало их работу. Ученые предположили, что в организме белок взаимодействует с другими молекулами, и именно это опосредует его эффект.
Масс-спектрометрический анализ крови мышей DIO показал, что после выхода из адипоцитов FABP4 образует комплекс с киназами ADK и NDPK. Это обусловлено сильным сродством FABP4 к ADK и ADK к NDPK. Комплекс получил название фабкин (fabkin). Интересно, что в предыдущих работах генетически обусловленный дефицит ADK, специфичный для бета-клеток, давал тот же фенотип бета-клеток, что и дефицит FABP4.
Киназы ADK и NDPK могут производить и АТФ, и АДФ, в зависимости от субстрата. На бета-клетках человека, мышей и крыс ученые показали, что добавление ADK и NDPK в культуру усиливает секрецию инсулина, но последующее внесение FABP4 подавляет этот ответ: уровни АДФ и АТФ снижались и вместе с этим снижается функция бета-клеток. Воздействие же антитела a-Ab восстанавливало функцию клеток.
Вероятнее всего, фабкин модулирует активность бета-клеток, изменяя соотношение АТФ и АДФ в окружающей среде. АДФ — агонист основного рецептора бета-клеток P2Y1, а АТФ — его антагонист. Когда концентрации АТФ и АДФ меняются, меняется и активность бета-клеток. Так, повышение уровня внеклеточного АДФ и снижение АТФ значительно усиливало секрецию инсулина бета-клетками мышей дикого типа, в то время как снижение как АТФ, так и АДФ снижало выработку инсулина.
«На протяжении многих десятилетий мы пытались понять, что сигнализирует о состоянии запасов энергии в адипоцитах и вызывает соответствующие эндокринные реакции, такие как выработка инсулина бета-клетками поджелудочной железы, — говорит руководитель работы Гёхан С. Хотамислигиль, директор Центра метаболических исследований Сабри Юлкера при Гарвардской школе общественного здравоохранения им. Т.Х. Чана. — Теперь мы определили фабкин как новый гормон, который контролирует эту важную функцию с помощью очень необычного молекулярного механизма».
Поскольку ингибирование активности гормона у животных нормализует уровень инсулина и глюкозы, есть надежда, что фабкин может стать мишенью для терапии сахарного диабета и у людей.
Цитируется по:
Prentice K.J., Saksi J., Robertson L.T. et al. A hormone complex of FABP4 and nucleoside kinases regulates islet function // published December 8, 2021, DOI: 10.1038/s41586-021-04137-3.
Источник: https://pcr.news
17.12.2021