Открыт новый механизм репарации ДНК

Ученые крупнейшей биомедицинской лаборатории Европы, Института Фрэнсиса Крика (Francis Crick Institute, FCI), в сотрудничестве с биотехнологической компанией из Великобритании и США Artios Pharma Limited, открыли, как фермент, участвующий в репарации ДНК (POLQ), становится жизненно важным в процессах выживания некоторых видов рака, если раковые клетки теряют способность использовать более распространенный метод репарации ДНК. Исследование впервые раскрывает недооцененную роль POLQ в ответ на стресс репликации ДНК, обеспечивая научную основу для клинического исследования (КИ) фазы I, оценивающего эффекты и последствия блокирования этого фермента у больных раком.

Тета-полимераза (POLQ) представляет собой фермент репарации ДНК, который избирательно активируется и обладает высокой активностью при многих типах рака. КИ показали, что блокирование POLQ способно помешать некоторым раковым клеткам восстанавливать свою ДНК, что в конечном итоге приводит к их гибели.

«Существует несколько свойств POLQ, делающих его интересной мишенью для изучения в качестве потенциальной ахиллесовой пяты для лечения различных видов рака. POLQ, в основном, экспрессируется в раковых клетках и практически отсутствует в здоровых. Многие виды рака зависят от POLQ для восстановления повреждений ДНК, что является ключевым ответом, важным для выживания опухоли», — объяснил Саймон Бултон (Simon Boulton), старший автор, руководитель группы в FCI, научный соучредитель и вице-президент по научной стратегии в Artios.

Репарация (от лат. reparatio — восстановление) — особая функция клеток, заключающаяся в способности исправлять химические повреждения и разрывы в молекулах ДНК, повреждённых при нормальном биосинтезе ДНК в клетке либо в результате воздействия физических или химических реагентов. Осуществляется специальными ферментными системами клетки. Ряд наследственных болезней связан с нарушениями систем репарации.

При репликации ДНК две нити, составляющие двойную спираль, разделяются, и каждая нить используется в качестве матрицы для синтеза новой двойной спирали. Однако, этот процесс может пойти «не так» и привести к таким ошибкам, как образование пробелов в ДНК. Существует несколько типов механизмов репарации ДНК, предназначенных для устранения этих ошибок, чтобы репликация могла продолжаться нормально.

В своем исследовании, опубликованном в журнале Molecular Cell, ученые изучили, как разрывы ДНК восстанавливаются в раковых клетках человека. Для этого они использовали передовые инструменты визуализации, отслеживающие репликацию ДНК в режиме реального времени. Ученые обнаружили, что POLQ обеспечивает жизненно важный механизм восстановления в раковых клетках, неспособных восстанавливать разрывы в ДНК с помощью распространенного метода, называемого гомологичной рекомбинацией.

POLQ работает, заполняя пробелы в ДНК, чтобы обеспечить продолжение репликации и выживание раковых клеток. Однако, этот процесс обходится дорого, поскольку активность POLQ по заполнению пробелов очень подвержена ошибкам и приводит к увеличению скорости мутаций.

Когда исследователи ингибировали POLQ в клетках с дефицитом гомологичной рекомбинации (например, мутации гена BRCA) или в сочетании с ингибиторами фермента репарации ДНК, называемого PARP, в ДНК накапливались пробелы, что приводило к гибели раковых клеток.

В настоящее время проводится исследование по тестированию ингибиторов POLQ в клинике. Artios, в свою очередь, проводит КИ фазы I для оценки ингибитора POLQ.

Ондрей Белан (Ondrej Belan), первый автор и научный сотрудник FCI, сказал: «Хотя известно, что одновременное блокирование POLQ и гомологичной рекомбинации препятствует восстановлению ДНК, наше исследование теперь обеспечивает научную основу для объяснения того, как это сделать. Понимание того, как работают ингибиторы POLQ, поможет нам полностью изучить их потенциал, включая то, с какими другими видами лечения их можно комбинировать и против каких видов рака они наиболее эффективны».

Саймон Боултон добавил: «Многие раковые клетки теряют способность использовать гомологичную рекомбинацию, например, когда гены BRCA, участвующие в гомологичной рекомбинации, мутируют и становятся зависимыми от функций восстановления, обеспечиваемых POLQ. Artios первой испытала ингибиторы POLQ в клинике на конкретных типах рака, и мы надеемся, что результаты можно будет использовать более широко, для разных типов онкологических заболеваний».

Процесс восстановления ДНК с помощью POLQ подвержен ошибкам, вносящим изменения в ДНК раковых клеток. Исследователи ожидают, что препараты, блокирующие POLQ, способны эффективно ограничить разнообразие мутаций, их влияние на эволюцию рака и устойчивость к его лечению.

«Введение разнообразия в генетический состав раковых клеток повышает вероятность возникновения вредных характеристик. Это может быть адаптация к среде с низким содержанием кислорода, устойчивость к лечению или способность распространяться по телу», — продолжил Саймон Боултон. «Возможность замедлить скорость мутации рака и его эволюцию, процесс, в результате которого опухоли становятся более развитыми и часто труднее поддаются лечению, может стать чрезвычайно ценным инструментом для врачей, лечащих пациентов с раком».

О Francis Crick Institute

Francis Crick Institute (бывший UK Centre for Medical Research and Innovation) —биомедицинский исследовательский центр в Лондоне, основанный в 2010 году и начавший интенсивно работать примерно в 2016 году. Институт является связывающим звеном между Cancer Research UK, Имперским колледжем Лондона, Королевским колледжем Лондона (KCL), Советом медицинских исследований, Университетским колледжем Лондона (UCL) и Wellcome Trust. В институте работает 1500 сотрудников, в том числе 1250 ученых, а годовой бюджет составляет более 100 миллионов фунтов стерлингов, что делает его крупнейшей биомедицинской лабораторией в Европе. Институт назван в честь молекулярного биолога, биофизика и нейробиолога Фрэнсиса Крика, одного из первооткрывателей структуры ДНК, разделившего Нобелевскую премию по физиологии и медицине 1962 года с Джеймсом Уотсоном и Морисом Уилкинсом.

Об Artios Pharma Limited

Artios Pharma — независимая биотехнологическая компания, разрабатывающая методы реагирования на повреждения ДНК, с обширным портфолио лучших в своем классе новых методов лечения рака. В феврале 2021 года Artios начала КИ своего низкомолекулярного ингибитора ATR, ART0380, у пациентов с запущенными или метастатическими солидными опухолями. Компания, основанная в мае 2016 года, возглавляется опытной научной и руководящей командой, специалистами в области открытия лекарств и ингибиторов. Так, ключевые сотрудники Artios разработали широко известный препарат олапариб (Lynparza™). Artios создает ряд программ по ДНК следующего поколения, в том числе – в рамках уникального партнерства с Cancer Research Technology (CRT), подразделением по разработке и коммерциализации Cancer Research UK (CRUK), а также с ведущими исследователями восстановления ДНК во всем мире. Инвесторами компании являются SV Life Sciences, Merck Ventures, Imperial Innovations, Arix Bioscience PLC, CRT Pioneer Fund (управляемый Sixth Element Capital) и AbbVie Ventures. Artios работает в Кембридже, Великобритания.

Источник: https://www.eurekalert.org/

2.12.2022