Открытие диагностического маркера смертельного заболевания из-за деменции головного мозга ускорит прогресс лечения таупатий

Увеличение масштаба одной болезни и ее интенсивное изучение часто является наиболее продуктивным путем к поиску лечения. Но нет простого способа отличить людей, живущих с какой-либо из первичных таупатий — группой редких заболеваний головного мозга, характеризующихся быстро ухудшающимися проблемами с мышлением и движением, потому что симптомы слишком похожи. В результате большинство исследований первичных таупатий включали сочетание таких заболеваний, хотя исследователи знают, что эти патологии существенно различаются и, вероятно, требуют разного лечения.

Однако, только что исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе (Washington University School of Medicine in St. Louis) обнаружили биомаркер, с точностью до 89% идентифицирующий людей с первичной таупатией, называемой кортико-базальной дегенерацией (corticobasal degeneration, CBD). При этом ученые заявили, что традиционные методы диагностики CBD сегодня точны всего на 25-50%.

Как сообщают разработчики, биомаркер можно превратить в инструмент для скрининга потенциальных добровольцев для проведения клинических исследований (КИ) и вообще любых клинических испытаний, связанных с CBD, и, в конечном итоге, для выявления пациентов этого специфичного лечения.

Исследование опубликовано 24 ноября в журнале Nature Medicine.

«Раньше единственным способом узнать о том, какая первичная таупатия присутствовала у человека, – было дождаться его смерти, а затем исследовать его мозг под микроскопом. Пациент приходит к нам со скованностью, проблемами с равновесием и памятью, невнятной речью, и это может быть CBD, но также может быть прогрессирующий надъядерный паралич, болезнь Альцгеймера или другие заболевания. Открытый нами биомаркер надежно идентифицирует людей с CBD, что означает – мы имеем право уверенно его использовать для включения людей в КИ. И в будущем это может стать ключом к началу терапии», — отметил соавтор исследования Чихиро Сато (Chihiro Sato),  PhD, профессор кафедры неврологии.

CBD является одним из примерно двух десятков заболеваний головного мозга, считающихся таупатиями, поскольку все они имеют одну общую важную особенность: токсичные агрегаты тау в мозге. Отдельные таупатии включают разные подтипы тау и проявляют разные модели повреждения клеток и тканей головного мозга. Совокупность симптомов различных таупатий перекрывается, из-за чего врачам трудно отличить один от другого. Это затрудняет усилия по их изучению и поиску методов лечения.

Таупатии классифицируются как первичные или вторичные, в зависимости от того, когда в ходе заболевания появляются клубки тау. При первичных тауопатиях тау-клубки вначале формируются, по-видимому, сами по себе. При вторичных таупатиях клубки образуются только после того, как в мозгу произошли другие изменения. Например, при болезни Альцгеймера, наиболее распространенной вторичной таупатии, бета-амилоидный белок головного мозга накапливается в течение многих лет, прежде чем появляются клубки тау.

В 2020 году Канта Хори (Kanta Horie) PhD, профессор кафедры неврологии и первый автор текущей статьи, разработала высокочувствительный метод обнаружения специфических фрагментов тау в спинномозговой жидкости, окружающей головной и спинной мозг. Хори и его коллеги использовали этот метод для выявления новой формы тау у пациентов с болезнью Альцгеймера и показали, что уровень нового тау в спинномозговой жидкости указывает на стадию заболевания и отслеживает количество клубков тау в головном мозге.

В рамках этого исследования Хори, Сато и их коллеги, в том числе – соавтор Рэндалл Дж. Бейтман (Randall J. Bateman), доктор медицины, заслуженный профессор неврологии, использовали эту технику для поиска отличительных форм тау, связанных с первичными таупатиями. Чтобы обеспечить точную классификацию испытуемых, Хори, Сато и Бейтман тесно сотрудничали с группой соавторов в отделении неврологии в Калифорнийском университете в Сан-Франциско. Команда исследовала ткани головного мозга и спинномозговую жидкость людей, умерших от деменции и двигательных расстройств, чьи специфические заболевания были подтверждены при вскрытии. В исследуемую популяцию вошли люди с одной из пяти первичных таупатий: CDD, ПСП, лобно-височная долевая дегенерация с мутациями тау-белка ассоциации микротрубочек (FTLD-MAPT), агирофильная болезнь, болезнь Пика, а также болезнь Альцгеймера и деменция, не связанная с тау. Для сравнения они также исследовали образцы людей без деменции.

Уровни двух конкретных форм тау – областей связывания микротрубочек (MTBR)-tau 275 и MTBR-tau 282 – оказались необычно высокими в головном мозге и довольно низкими в спинномозговой жидкости пациентов с CBD и подмножеством FTLD-MAPT. Дальнейшее КИ показало, что эти формы тау отличают людей с CBD от людей с другими первичными таупатиями с точностью 84-89%, в зависимости от заболевания.

«Даже если есть доступный экспериментальный препарат, специально предназначенный для тау-белка в CBD, очень сложно протестировать его без биомаркера. КИ может провалиться и в случае, если лекарство работает – когда и если популяция неоднородна. Испытания лекарств, специально предназначенных для тау-белка в CBD, могут быть еще улучшены за счет включения правильно диагностированных пациентов. Наличие нашего биомаркера открывает для фармацевтических компаний возможность существенно улучшить КИ и ускорить исследования в области лечения CBD», — отметил Хори.

Несколько экспериментальных препаратов, нацеленных на тау, находятся в стадии разработки. Большинство из них разработаны для пациентов с болезнью Альцгеймера, но могут оказаться эффективными и в качестве терапии первичной таупатии. Исследователи заявили, что метод Хори может быть использован для поиска биомаркеров других первичных таупатий, что открывает двери для большего количества совершенно инновационных по результатам КИ.

«Пациенты с CBD и их семьи отчаянно нуждаются в эффективных методах лечения, но было сложно организовать КИ этого смертельного заболевания», — считает соавтор работы Адам Боксер (Adam Boxer), PhD, доктор медицины, сотрудник отделения неврологии в Калифорнийском университете. «До сих пор у нас не было конкретного биомаркера для точной диагностики пациентов. Этот новый биомаркер также открывает двери для тестирования многих новых методов лечения CBD, направленных на тау, поскольку он позволяет нам напрямую измерить способность этих методов лечения снижать уровень токсического тау-белка в мозге пациентов».

Это большое и комплексное исследование было поддержано Благотворительным фондом Rainwater Charitable Foundation; Национальным институтом старения Национального института здоровья (NIH), номер гранта K01AG062796; Фондом еврейской больницы Барнса, грант № 3945; нужно также отметить ресурсы, предоставленные Центром Tracy Family SILQ.

О Медицинской школе Вашингтонского университета

WashU Medicine является мировым лидером в области академической медицины, включая биомедицинские исследования, уход за пациентами и образовательные программы с 2700 преподавателями. Ее портфель финансирования исследований Национальных институтов здравоохранения (NIH) является четвертым по величине среди медицинских школ США, он вырос на 54% за последние 5 лет. Вместе с институциональными инвестициями WashU Medicine ежегодно выделяет более 1 миллиарда долларов на фундаментальные и клинические исследования, инновации и обучение. Ее преподавательская практика неизменно входит в пятерку лучших в стране: более 1790 преподавателей практикуют в более чем 60 учреждениях, а также являются медицинским персоналом детских больниц Барнс и Сент-Луис BJC HealthCare. WashU Medicine имеет легендарную историю обучения PhD и докторов медицины, и недавно выделила 100 миллионов долларов на стипендии и обновление учебных программ для своих студентов-медиков. Она также является «домом» для первоклассных программ обучения по всем медицинским специальностям, а также по физиотерапии, трудотерапии и аудиологии. 

Источник: https://medicine.wustl.edu/

Источник: https://www.eurekalert.org/

25.11.2022