Пациентка с нейробластомой достигла рекордной 18-летней ремиссии благодаря CAR-T-терапии

В Nature Medicine опубликованы результаты долгосрочного наблюдения за участниками клинического исследования CAR-T-терапии нейробластомы. С 2004 по 2009 год в нем приняло участие 19 детей. Восемь прожили более 5 лет, из них пятеро остаются под наблюдением более 13 лет. У одной пациентки ремиссия продолжается более 18 лет, за это время у нее родились двое детей.

Авторы статьи также исследовали CAR-T-клеточные популяции через годы после терапии у некоторых пациентов.

Пациентка, у которой была нейробластома, более 18 лет находится в ремиссии после терапии CAR-T-клетками, без какого-либо дополнительного лечения, сообщается в Nature Medicine. Возможно, это самая продолжительная зарегистрированная ремиссия у онкопациента, прошедшего CAR-T-терапию.

Для терапии CAR-T-клетками из крови пациента получают Т-клетки и модифицируют их, чтобы они экспрессировали химерные антигенные рецепторы (CAR); такие Т-клетки специфически распознают и уничтожают раковые клетки. Уже получили одобрение регуляторов продукты для CAR-T-терапии некоторых раков крови. Но время наблюдения за пациентами после лечения пока еще ограничено (первые препараты FDA одобрило в 2017 году), а недавние сообщения о злокачественных новообразованиях после лечения заставляют с особым вниманием относиться к безопасности этого подхода. CAR-T-терапия солидных опухолей — сравнительно новая область, поэтому особенно интересны сообщения о результатах ранних клинических исследований

Авторы статьи публикуют данные об участниках фазы 1 клинического исследования NESTLES, которые получали терапию в Детской больнице Техаса (Хьюстон). С 2004 по 2009 год в нем участвовало 19 пациентов с нейробластомой — редкой опухолью симпатической нервной системы с высоким уровнем рецидивов, которая обычно встречается у детей. Для каждого пациента сконструировали CAR-T-клетки, которые должны были остановить развитие заболевания.

Химерные антигенные рецепторы содержат вариабельные участки антигенраспознающих доменов из моноклональных антител, соединенные с доменами внутриклеточной сигнализации Т-клеток. Таким образом, связывание с мишенью приводит к активации Т-клетки. В современных CAR, кроме того, есть костимулирующие домены, которые повышают противоопухолевую активность клеток и продлевают их персистенцию в организме, однако в CAR первого поколения, включая те, которые использовались в этом исследовании, их еще не было.

Были получены терапевтические клетки двух типов. первый — Т-клетки, активированные митогенным моноклональным антителом OKT3 к CD3 (ATC). Второй, довольно необычный, который авторы обозначили VST, — Т-клетки, специфичные к вирусу Эпштейна – Барр (ВЭБ). Этот вирус широко распространен в человеческой популяции, так что не представляло сложности набрать в КИ пациентов, которые были им инфицированы и, соответственно, имели Т-клетки, специфичные к нему. При совместном культивировании с аутологичными линиями лимфобластоидных клеток эти клетки активировались.

«Они хотели сделать природную костимуляцию, потому что в самом конструкции CAR первого поколения костимуляции не предполагается», — объясняет к.б.н. Аполлинария Боголюбова-Кузнецова, зав.лабораторией трансплантационной иммунологии НМИЦ гематологии Минздрава РФ. Предполагалось, что такие клетки будут дольше персистировать в кровотоке за счет постоянных сигналов от ВЭБ через их Т-клеточный рецептор.

Клетки обоих типов трансдуцировали конструкцией, содержащей ген CAR, который распознавал GD2 — дисиалоганглиозид с высоким уровнем экспрессии в клетках нейробластомы. Чтобы при дальнейшем наблюдении отслеживать судьбу того и другого типа клеток в образцах пациентов, генные конструкции также содержали уникальные некодирующие участки, которые можно было обнаруживать с помощью количественной ПЦР в реальном времени.

Первичной конечной точкой исследования была безопасность терапии, вторичными конечными точками — противоопухолевая активность и продолжительность присутствия в организме обоих клеточных продуктов.

У 11 пациентов на момент лечения была активная форма заболевания. У одного из них удалось добиться частичного ответа, у троих полного; среди этих троих у одного впоследствии был рецидив, у другого рецидива не было как минимум 8 лет, после чего наблюдение прервалось. Еще у одной женщины (нейробластома IV стадии, лечение в возрасте 4 лет) рак перешел в стадию ремиссии, которая продолжается более 18 лет, причем она не получала никакой другой терапии. За это время у нее родилось двое здоровых детей. Из восьми пациентов, не имевших признаков активного заболевания, у пяти такие признаки не появились и на протяжении последующих 10–15 лет. Общая выживаемость через 15 лет составила 36,8% (у пациентов с активных заболеванием 18,2%, у пациентов без признаков активного заболевания 62,5%)

В общей сложности у 12 пациентов после лечения произошел рецидив, и они прожили от 2 месяцев до 7 лет. Пятеро из оставшихся семи находились под наблюдением как минимум 13 лет. 

Авторы обнаружили, что CAR-T-клетки сохранялись в течение года у восьми пациентов, а у пяти — как минимум пять лет. У четырех из этих пяти пациентов присутствовали CAR-ATC, у одного — как CAR-ATC, так и CAR-VST. Иными словами, прогноз о более длительной персистенции VST-клеток не исполнился, хотя авторы не исключают, что CAR-VST преимущественно направлялись в ткани и поэтому были менее представлены в крови.

Более долгая персистенция трансгенных клеток наблюдалась у пациентов с более длительным выживанием. Снижение количества или отсутствие CAR-Т-клеток в периферической крови, взятой в более поздние временные точки, как отмечают авторы, может быть связано с ограничениями CAR первого поколения или же с тем, что перед инфузией клеток не проводилась лимфодеплеция (химиотерапевтическое снижение количества собственных немодифицированных лимфоцитов).

Авторы также сравнили свойства CAR-ATC и CAR-VST, проведя секвенирование РНК отдельных клеток, полученных от трех пациентов. Среди CAR-ATC было больше клеток, подобных центральным клеткам памяти, среди CAR-VST — относительно больше эффекторных клеток памяти, что, вероятно, вызвано их продолжительным культивированием с клетками, положительными по ВЭБ, перед инфузией. CAR-ATC от всех трех пациентов имели гораздо большее разнообразие T-клеточных рецепторов, чем CAR-VST, которые содержали несколько крупных (вероятно, специфичных для EBV) клонов.

Таким образом, CAR-T-клетки могут обеспечить долгосрочные преимущества для пациентов с солидными опухолями, и при этом результаты исследований не вызывают сомнений в безопасности CAR T-терапии. (У четырех пациентов развилась нейросенсорная тугоухость, но связанных с терапией онкозаболеваний не отмечено.)

Источник: https://pcr.news/

20.02.2025