Первая аллогенная CAR T-клеточная терапия Caribou Biosciences отмечена FDA Fast Track Designation для лечения множественной R/R миеломы

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) предоставило статус Fast Track Designation для CB-011, аллогенной терапии CAR T-клетками, отредактированной CRISPR, разработанной Caribou Biosciences для лечения пациентов с рецидивирующей/рефрактерной множественной миеломой (relapsed/refractory multiple myeloma).  CB-011 нацелен на антиген созревания В-клеток (B-cell maturation antigen, BCMA). Это – первая аллогенная терапия Т-клетками против BCMA CAR, разработанная для увеличения продолжительности противоопухолевого ответа за счет маскировки иммунной системы и подхода к редактированию генома, который удаляет белок B2M и вставляет слитый белок B2M-HLA-E.

В ноябре 2022 года FDA одобрило заявку для CB-011 на получение нового исследуемого препарата (Investigational New Drug, IND). В настоящее время продукт проходит оценку в рамках многоцентрового открытого клинического исследования (КИ) CaMMouflage (NCT05722418). Версия статьи изначально опубликована на OncLive, затем была слегка отредактирована.

Болезнь «трансплантат против хозяина» (Graft-versus-host disease, GVHD) представляет собой опасное для жизни осложнение, которое может возникнуть после трансплантации определенных стволовых клеток или костного мозга.

 «Обозначение Fast Track для CB-011 позволяет нам инструментально взаимодействовать с FDA по мере того, как мы продвигаем наши клинические разработки и нормативные планы для нового препарата», — заявил в пресс-релизе Сайед Ризви (Syed Rizvi), доктор медицины, главный медицинский директор Caribou Biosciences. «Это назначение не могло быть более своевременным, поскольку мы недавно ввели дозу нашему первому пациенту в фазе 1 КИ CaMMouflage».

В исследование CaMMouflage будут включены пациенты, получившие как минимум, 3 предшествующие линии терапии. Подходящие пациенты также должны иметь функциональный статус ECOG 0 или 1 и адекватную гематологическую, почечную, печеночную, легочную и сердечную функцию.

Исключаются пациенты, получившие терапию, нацеленную на BCMA, в течение 3 месяцев после включения и/или какую-либо предшествующую терапию Т-клетками CAR. Получившие трансплантацию аутологичных стволовых клеток в течение 6 недель после лимфодеплеции или аллогенную трансплантацию стволовых клеток в течение 6 месяцев после лимфодеплеции, имеющие активное поражение ЦНС, а также получившие живую аттенуированную вакцину с 4 неделями лимфодеплеции, также не имеют права участвовать в КИ.

 В части A, стадии эскалации КИ, ученые оценят возрастающие дозы CB-011 в сочетании с cyclophosphamide и fludarabine, чтобы установить рекомендуемую дозу фазы 2 (RP2D) схемы в стандартной схеме 3+3 с повышением дозы. Для части B, стадии расширения, исследователи оценят ответы на RP2D либо максимально переносимую дозу, измеренную по критериям Международной рабочей группы по миеломе.

Сейчас набор в КИ CaMMouflage продолжается. В Caribou Biosciences поделились планами назначить пациентам однократное введение CB-011 в дозе 50 x 106 CAR Т-клеток в этом году.

Технология гибридной РНК-ДНК Cas12a CRISPR (chRDNA) использовалась для редактирования 4 генов при создании CB-011. В редакциях 1 и 2 исследователи были нацелены на раковые клетки, специфично вставляя гуманизированный анти-BCMA CAR в ген TRAC. Этот механизм отключает экспрессию рецепторов Т-клеток, тем самым снижая риск реакции «трансплантат против хозяина» (GVHD).

В редакциях 3 и 4 исследователи предотвращали распознавание и отторжение Т-клетками пациента и тупое отторжение естественными клетками-киллерами (natural killer, NK) путем сайт-специфической вставки гена слияния пептидов B2M-HLA-E в ген B2M CAR T-клеток. Эти изменения отключают эндогенную экспрессию B2M, что устраняет эндогенную презентацию HLA класса I и снижает отторжение, опосредованное Т-клетками. В то же время, эти изменения облегчают экспрессию B2M-HLA-E, что снижает отторжение, вызванное NK-клетками.

Предыдущие доклинические данные, вызвавшие большой интерес и представленные на ежегодном собрании Американской ассоциации исследований рака (American Association for Cancer Research, AACR) в 2022 г., показали, что Т-клетки CAR, экспрессирующие слияние B2M-HLA-E, индуцировали улучшение выживаемости по сравнению с клетками, которые не экспрессируют слияние в присутствии NK-клеток in vitro. Полученный результат предполагает что эти клетки способны бороться с NK-клетками реципиента и дольше циркулировать.

Кроме того, CB-011 индуцировал долгосрочное выживание у мышей, несущих установленные ортотопически привитые клетки множественной миеломы. Мыши, получавшие высокие дозы CB-011, также избегали GVHD.

«Наша цель — разработать CB-011 в качестве легкодоступного готового варианта лечения для пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, чтобы преодолеть потребность в аферезе или промежуточной терапии, переменное качество и длительные сроки производства, производственные сбои или неспособность нести бремя лечения, требующего частого приема в течение нескольких месяцев», — добавил Ризви в пресс-релизе.

CB-011 — это второй аллогенный CAR T-клеточный агент Caribou, который исследуется при гематологических злокачественных новообразованиях.

Исследователи оценивают CB-010, CAR Т-клеточную терапию с нокаутом PD-1, у пациентов с рецидивирующей или рефрактерной В-клеточной неходжкинской лимфомой в рамках продолжающегося исследования ANTLER фазы 1 NCT04637763). У одного пациента в этом КИ из тех, кто ранее получал 8 линий системной терапии, сохранялся полный ответ в течение 15,5 месяцев.

Об аутологичной и аллогенной  CAR Т-клеточной терапии

В биологии химерные антигенные рецепторы (CAR), также известные как химерные иммунорецепторы, химерные рецепторы Т-клеток или искусственные рецепторы Т-клеток, представляют собой рецепторные белки, сконструированные для придания Т-клеткам новой способности нацеливаться на определенный антиген. Рецепторы являются химерными в том смысле, что они объединяют в одном рецепторе функции связывания антигена и активации Т-клеток.

CAR T-клеточная терапия использует Т-клетки, созданные с помощью CAR, для лечения рака. Предпосылкой иммунотерапии CAR T является модификация Т-клеток для распознавания раковых клеток, чтобы более эффективно нацеливаться на них и уничтожать их. Ученые собирают Т-клетки у людей, генетически изменяют их, а затем вводят полученные Т-клетки CAR пациентам для борьбы с их опухолями.

CAR Т-клетки могут быть получены либо из Т-клеток собственной крови пациента (аутологично), либо из Т-клеток другого, здорового донора (аллогенно). Будучи изолированными от человека, эти Т-клетки генетически модифицированы для экспрессии специфического CAR, который программирует их на антиген, присутствующий на поверхности опухолей. В целях безопасности CAR Т-клетки спроектированы таким образом, чтобы быть специфичными к антигену, который экспрессируется в опухоли, но не экспрессируется в здоровых клетках.

После того, как CAR Т-клетки вводятся пациенту, они действуют как «живое лекарство» против раковых клеток. Когда они вступают в контакт со своим антигеном-мишенью на поверхности клетки, Т-клетки CAR связываются с ним и активируются, затем начинают размножаться и становятся цитотоксическими. CAR Т-клетки разрушают клетки с помощью нескольких механизмов, в том числе экстенсивной стимуляции клеточной пролиферации, увеличивая степень их токсичности для других живых клеток (цитотоксичность) и вызывая повышенную секрецию факторов, которые могут воздействовать на другие клетки, таких как цитокины, интерлейкины и факторы роста.

Источник: https://www.ajmc.com/

10.04.2023