Почему ученые, изучающие болезнь Альцгеймера, пересматривают амилоидную гипотезу

В течение десятилетий ученые пытались разработать терапевтические средства для людей, страдающих болезнью Альцгеймера, прогрессирующим нейродегенеративным заболеванием, которое характеризуется снижением когнитивных способностей. По данным исследования, опубликованного в The Lancet Public Health, число взрослых, страдающих деменцией во всем мире, может утроиться к 2050 году и достигнуть 153 миллионов. Болезнь Альцгеймера является доминирующей формой деменции, составляющей от 60 до 70% случаев.

Недавние одобрения Управления по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) были сосредоточены на лекарствах, уменьшающих липкие отложения в мозге белка, называемого бета-амилоидом. Неконтролируемый рост этого белка ответственен за запуск увеличения запутанных нитей другого белка, называемого тау, и развитие болезни Альцгеймера — по крайней мере, согласно гипотезе доминирующего каскада амилоида, которая была впервые предложена в 1991 году.

Однако за последние несколько лет данные и препараты, связанные с этой гипотезой, погрязли в различных противоречиях, касающихся целостности данных, одобрения регулирующих органов и безопасности лекарств. Тем не менее, эта гипотеза по-прежнему доминирует в исследованиях и разработке лекарств. По данным Science, в финансовом году 2021–2022 Национальные институты здравоохранения (NIH) потратили около $1,6 млрд на проекты, в которых упоминаются амилоиды, что составляет около 50% от общего финансирования агентства по болезни Альцгеймера. И внимательный анализ данных по недавно одобренным препаратам показывает, что эта гипотеза не столько неверна, сколько неполна.

Недавние инновационные исследования указывают на иммунную систему и вирус герпеса, как на потенциальные факторы, способствующие развитию этого заболевания.

Несколько лет назад Мэтью Шраг (Matthew Schrag), невролог из Университета Вандербильта, обнаружил возможную фальсификацию изображений в работах, которые поддерживали эту гипотезу, в том числе во влиятельном исследовании Nature 2006 года, которое в конечном итоге было отозвано. Примерно в то же время FDA давало зеленый свет лекарствам, нацеленным на бета-амилоид.

В июне 2021 года FDA одобрило aducanumab, препарат, нацеленный на бета-амилоид, в рамках программы «ускоренного одобрения» (accelerated approval) для пациентов с диагнозом болезнь Альцгеймера. Этот путь позволяет условно разрешать лекарства для серьезных и опасных для жизни заболеваний, если вариантов лечения мало или вообще нет, и если лекарство влияет на суррогатную конечную точку, что-то измеримое в организме — в данном случае на накопление амилоидных бляшек — таким образом, который считается достаточно вероятным для уменьшения или предотвращения симптомов.

Данные, подтверждающие использование aducanumab, были неполными и противоречивыми, и примерно у 40% участников клинических испытаний наблюдался отек мозга или кровотечение. Примечательно, что FDA проигнорировало рекомендации независимого консультативного комитета в своем решении об одобрении терапевтического средства. Шраг публично раскритиковал этот шаг; тем временем The New York Times сообщила, что три эксперта вышли из консультативного комитета. Они были обеспокоены тем, что FDA пошло против почти единогласного голосования комитета. FDA также подверглось критике за то, что не предоставило убедительного обоснования своего решения.

Подстрекаемые спорами вокруг aducanumab и неубедительными доказательствами его безопасности и эффективности, Центры Medicare и Medicaid Services (CMS), чьей задачей является определение необходимости возмещения расходов на медицинские продукты, предприняли необычный шаг, проведя анализ клинических данных, касающихся aducanumab и других моноклональных антител, которые в то время разрабатывались для лечения болезни Альцгеймера.

CMS покрывает продукты, которые она считает «разумными и необходимыми», что означает безопасными и эффективными, а не экспериментальными и подходящими для пациентов Medicare. Агентство оставляет большинство решений о покрытии на усмотрение отдельных медицинских планов, которые заключают контракт с CMS. Но в небольшом количестве случаев, когда существует высокая степень неопределенности относительно безопасности и эффективности медицинской технологии, CMS проводит национальное определение покрытия. После своего анализа CMS опубликовала официальное уведомление, в котором говорилось, что возмещение Medicare будет в основном ограничено антителами Альцгеймера, которые получили обычное, а не ускоренное, одобрение. А бенефициары, запрашивающие доступ к регулярно одобренным антителам Альцгеймера, должны зарегистрироваться в постмаркетинговых реестрах пациентов, которые собирают дополнительные данные.

Следующим одобренным препаратом стал lecanemab, который также нацелен на бета-амилоид. Он получил ускоренное одобрение в январе 2023 года; позже в том же году он получил обычное одобрение, что проложило путь к возмещению расходов на CMS. На этот раз не было никаких противоречий со стороны регулирующих органов. Lecanemab продемонстрировал скромное когнитивное улучшение у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера. Тем не менее, участники испытаний подверглись умеренному риску отека мозга и кровотечения, и несколько человек умерли. Вопросы, связанные с профилем безопасности lecanemab, привели к спору среди исследователей о рисках, связанных с его использованием.

И хотя данные продемонстрировали скромное преимущество в исследовательских условиях, неизвестно, обеспечивает ли наблюдаемое уменьшение когнитивного снижения клинически значимое улучшение для пациентов в реальном мире. Эксперты выразили как оптимизм, так и осторожность.

В июле 2024 года FDA одобрило третье антитело для болезни Альцгеймера. В отличие от двух предыдущих одобрений, этот новый терапевтический препарат, названный donanemab, воздействует на бета-амилоид только на более поздней стадии, когда он слипается, образуя бляшки. Он обеспечивает схожую эффективность с lecanemab и сопоставимые риски безопасности.

По мнению Эрика Видеры (Eric Widera), профессора медицины Калифорнийского университета в Сан-Франциско, «результаты испытаний lecanemab и donanemab подчеркивают сложность самой болезни Альцгеймера». Способность препаратов удалять амилоид в сочетании с их незначительным влиянием на показатели когнитивных функций позволяют предположить, что амилоид, вероятно, является фактором — но не единственным фактором, способствующим прогрессированию болезни Альцгеймера», — написал он в электронном письме Undark. 

Дональд Уивер (Donald Weaver), клинический невролог в Западной больнице Торонто и профессор медицины в Университете Торонто, согласен с тем, что скромная эффективность некоторых препаратов, воздействующих на амилоид, подтверждает доминирующую гипотезу, «но ни в коем случае не амилоид является всей историей», — написал он в электронном письме Undark. Основываясь на результатах собственных исследований, Уивер отметил в статье в The Conversation, что он считает, что бета-амилоид — это «нормально встречающаяся молекула, которая является частью иммунной системы мозга». Но в случае инфекции или другой травмы, бета-амилоид не может отличить вторгающиеся патогены от клеток мозга хозяина и может в конечном итоге атаковать и то, и другое. Это, в свою очередь, приводит к хронической прогрессирующей потере функции клеток мозга и, в конечном итоге, к слабоумию.

Другое направление исследований, которое также подчеркивает иммунную систему, не приписывает амилоиду никаких защитных свойств. Скорее, иммунный ответ мозга способствует нейровоспалению и повышенному накоплению амилоида и тау, что, в свою очередь, приводит к нейродегенерации.

Для борьбы с предположительно вредным нейровоспалением и накоплением белка ученые из Центра медицинских наук Техасского университета в Сан-Антонио в настоящее время изучают терапевтические эффекты антиретровирусного препарата для лечения ВИЧ, lamivudine, который может уменьшать агрегацию тау и воспаление мозга. Это следует за масштабным наблюдательным исследованием, изучающим эффекты класса препаратов, к которому принадлежит lamivudine, которое показало более снижение показателей болезни Альцгеймера у людей с ВИЧ.

Отдельно ученые проводят исследование в Медицинском центре Амстердамского университета с использованием другого препарата для лечения ВИЧ, efavirenz. Это направление исследований следует за исследованиями на животных моделях и стволовых клетках, в которых efavirenz снижал накопление как бета-амилоида, так и тау. Предполагается, что накопление холестерина в клетках мозга пациентов с болезнью Альцгеймера напрямую приводит к образованию клубков тау и амилоидных бляшек. Интересно, что Efavirenz также может снижать уровень холестерина в мозге.

Ни в коем случае амилоид не является всей историей

И, наконец исследователи из Университета штата Аризона опубликовали в декабре исследование, в котором изучается возможная связь между распространенным вирусом герпеса и болезнью Альцгеймера. У некоторых людей, у которых развивается хроническая кишечная инфекция из-за вируса, патоген может перемещаться в мозг через блуждающий нерв, который соединяет кишечник и мозг. Там он может изменить нейроиммунную систему, что, в свою очередь, вызывает изменения, связанные с развитием болезни Альцгеймера, включая воспаление и скопление бета-амилоида и тау. Если связь между вирусом и болезнью Альцгеймера будет доказана, противовирусные препараты можно будет использовать для потенциального лечения этого заболевания.

По мере развития всех этих новых исследований могут быть найдены дополнительные части головоломки болезни Альцгеймера, а также то, как они связаны друг с другом, возможно, через нашу иммунную систему. В конечном итоге, успешная борьба с болезнью Альцгеймера, вероятно, будет включать многосторонний подход, нацеленный на устранение нескольких причин, включая накопление амилоида и тау.

Источник: https://goodmenproject.com/

20.01.2025