Препарат от астмы Монтелукаст блокирует важнейший белок COVID-19
Согласно новому исследованию, проведенному учеными из индийского института науки (Indian Institute of Science, IISc), пероральный препарат для лечения астмы и аллергии связывается и блокирует важный белок, вырабатываемый вирусом SARS-CoV-2, тем самым существенно снижая репликацию вируса в иммунных клетках человека, .
Одобренный FDA препарат под названием Монтелукаст существует уже более 20 лет и обычно назначается для уменьшения воспаления, вызванного такими состояниями, как астма, крапивница и сенная лихорадка. В США Монтелукаст продается под торговой маркой Singulair.
Некоторые клиницисты уже использовали Монтелукаст для лечения пациентов с коронавирусом, так как известна его способность облегчать дыхание у астматиков, но не было установлено, что этот препарат демонстрирует противовирусную активность. При заражении клеток человека коронавирус высвобождает белок под названием Nsp1, крайне необходимый для его репликации. Он связывается с механизмом производства белка клетки-хозяина под названием рибосома. Если рибосома заблокирована, то клетка-хозяин не может синтезировать белки для борьбы с вирусной инфекцией. Это и помогает патогену распространяться. Следовательно, нацеливание на Nsp1 в значительной степени способно уменьшить наносимый вирусом ущерб. А наблюдения показали, что Монтелукаст очень прочно связывается с Nsp1 и блокирует его доступ к рибосомам.
«Уровень мутаций в этом белке, особенно в С-концевой области, очень низок по сравнению с остальными вирусными белками», — объясняет Танвир Хуссейн, профессор кафедры молекулярной репродукции, развития и генетики (MRDG) в IISc, и старший автор исследования. Он добавляет, что поскольку Nsp1, вероятно, останется практически неизменным в любых появляющихся вариантах вируса, ожидается, что препараты, нацеленные на этот фрагмент, будут работать против всех таких штаммов. Хуссейн и его команда впервые использовали компьютерное моделирование для проверки более 1600 одобренных FDA лекарств, чтобы найти те, что сильно связываются с Nsp1. Они смогли выбрать дюжину препаратов, включая Монтелукаст и Саквинавир, препарат против ВИЧ.
«Молекулярно-динамическое моделирование генерирует множество данных в диапазоне терабайт и помогает выяснить стабильность белковой молекулы, связанной с лекарством. Проанализировать их и определить, какие лекарства могут работать внутри клетки, было непросто», — говорит Мохаммад Афсар, первый автор исследования. Группа Хуссейна затем культивировала человеческие клетки в лаборатории, которые специфически продуцировали Nsp1, обрабатывала их Монтелукастом и Саквинавиром по отдельности и обнаружила, что эффективно действует только Монтелукаст. Важно то, что лекарство должно не только прочно связываться с вирусным белком, но и оставаться связанным в течение достаточно длительного времени, чтобы предотвратить воздействие белка на клетку-хозяина. Препарат против ВИЧ (саквинавир) показал хорошее сродство, но не высокую стабильность. С другой стороны, было обнаружено, что монтелукаст прочно и стабильно связывается с Nsp1, позволяя клеткам-хозяевам возобновить нормальный синтез белка.
11.05.2022