Препарат Revolution Medicines показал способность преодолевать резистентность и обеспечивать длительную противоопухолевую активность в некоторых видах рака  

Компания Revolution Medicines, Inc., занимающаяся КИ таргетных онкопрепаратов, представила доклинические данные нового класса каталитических ингибиторов RAS, нацеленных на мутантные формы. Эти каталитические ингибиторы предназначены для содействия преобразованию мутантного RAS из активного состояния RAS(ON) обратно в неактивное состояние RAS(OFF), тем самым имитируя физиологическую регуляцию RAS дикого типа.

Указанный механизм представляет собой дифференцированный подход к ингибированию онкогенной сигнализации RAS с целью преодоления механизмов резистентности опухолей и продления длительности действия существующих таргетных препаратов, нацеленных на RAS.

Результаты представлены на симпозиуме в рамках ежегодной конференции Американской ассоциации исследований рака (AACR).

«Необходимы дополнительные стратегии для противодействия возникающей резистентности к ингибиторам RAS и дальнейшего расширения клинической пользы для пациентов с раком, вызванным мутациями RAS», — сказал Ян Смит, главный научный сотрудник Revolution Medicines. «Используя нашу платформу трикомплекса циклофилина А, мы открыли новый класс каталитических ингибиторов RAS(ON), нацеленных на мутантные варианты, предназначенных для стимуляции ГТФазной активности мутантных вариантов RAS, что является давно желанной целью исследовательского сообщества RAS. В доклинических моделях RM-055, пероральное соединение, в котором этот механизм является основным фактором ингибирования пути RAS, вызывало глубокую и устойчивую регрессию опухолей различных типов и преодолевало резистентность к предыдущим методам ингибирования RAS».

При хорошо переносимых дозах препарат RM-055  продемонстрировал выраженную и устойчивую противоопухолевую активность в ксенотрансплантационных моделях KRAS G12 при протоковой аденокарциноме поджелудочной железы, немелкоклеточном раке легких и колоректальном раке. Примечательно, что опухоли, которые ранее избегали лечения ингибиторами RAS, были чувствительны к RM-055, что привело к глубокой и устойчивой регрессии, требующей дальнейшего исследования его потенциала в борьбе с возникающей лекарственной устойчивостью и продлении клинической пользы.

Мутантные варианты RAS, вызывающие рак, относительно нечувствительны к природным белкам, активирующим ГТФазу (GAP), которые вызывают физиологическую инактивацию RAS дикого типа, стимулируя гидролиз RAS-GTP до RAS-GDP. Подобно природным GAP, RM-055 ускоряет гидролиз мутантного RAS-GTP до RAS-GDP, переводя онкогенный RAS из активного состояния RAS(ON) в неактивное состояние RAS(OFF). Один бинарный комплекс циклофилина А:RM-055 способен инактивировать множество мутантных белков RAS.

В доклинических исследованиях RM-055 значительно снижал уровни RAS-GTP в клетках, что приводило к ингибированию нисходящей передачи сигналов RAS и пролиферации опухолевых клеток. In vivo RM-055 преимущественно подавлял активацию пути RAS в опухолях с мутацией KRAS G12 по сравнению с нормальными тканями. Эта направленная на мутантные белки активность с уменьшенным воздействием на RAS дикого типа в нормальных тканях предполагает потенциал для расширения терапевтического окна и повышения гибкости комбинированных подходов. Более того, этот подход может обеспечить устойчивое подавление пути даже в опухолях с повышенной передачей сигналов RAS, что является распространенным механизмом приобретенной клинической резистентности к ингибированию RAS.

Этот новый класс каталитических ингибиторов дополняет широкий портфель мульти- и мутант-селективных ингибиторов RAS(ON) компании Revolution Medicines, которые действуют преимущественно за счет стерического ингибирования RAS(ON), и дополнительно подчеркивает потенциал трикомплексной платформы циклофилина А для реализации химических механизмов, которые ранее не были достигнуты с помощью традиционных стратегий с использованием малых молекул.

О компании Revolution Medicines, Inc.

Revolution Medicines — американская биотехнологмческая компания, занимающаяся клиническими исследованиями в области онкологии на поздних стадиях разработки новых таргетных методов лечения пациентов с раком, зависимым от RAS. Создана в 2014 году, расположена в Редвуд Сити, Калифорния.  Научно-исследовательский портфель компании включает ингибиторы RAS(ON), предназначенные для подавления различных онкогенных вариантов белков RAS. Ингибиторы RAS(ON) компании: Daraxonrasib (RMC-6236), мультиселективный ингибитор RAS(ON); Elironrasib (RMC-6291), селективный ингибитор RAS(ON) G12C; Zoldonrasib (RMC-9805), селективный ингибитор RAS(ON) G12D, и RMC-5127, селективный ингибитор RAS(ON) G12V, в настоящее время находятся на стадии клинических исследований. Дополнительные направления разработки в портфеле компании сосредоточены на селективных ингибиторах мутантных форм RAS(ON), включая RMC-0708 (Q61H) и RMC-8839 (G13C).

Источник: https://www.globenewswire.com/

Источник: https://www.revmed.com/

23.04.2026