Разработана стратегия, направленная на дисфункцию бета-клеток при диабете 2 типа
Ученые из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай (Icahn School of Medicine at Mount Sinai) в Нью-Йорке открыли новый подход к защите бета-клеток, вырабатывающих инсулин, от разрушительного воздействия глюколипотоксичности — опасного состояния, связанного с прогрессированием диабета 2 типа (СД2).
Это пионерское исследование, опубликованное 2 марта 2025 года в Nature Communications, может привести к появлению новых методов лечения, которые защищают клетки, вырабатывающие инсулин, потенциально замедляя или даже предотвращая прогрессирование диабета, тем самым снижая потребность в инсулинотерапии и улучшая долгосрочный контроль сахара в крови. В отличие от современных методов лечения, которые в первую очередь контролируют уровень сахара в крови, этот подход позволит врачам напрямую воздействовать на потерю бета-клеток, что может улучшить долгосрочные результаты заболевания у их пациентов.
Лиора С. Кац (Liora S. Katz), ведущий автор исследования, профессор кафедры медицины (эндокринология, диабет и заболевания костей) в Медицинской школе Икана: «Это – захватывающий шаг вперед в нашем понимании защиты бета-клеток и профилактики ухудшения течения диабета. Впервые мы показали, что можно использовать малые молекулы для тонкой настройки активности белка связывания углеводного элемента ответа (ChREBP) таким образом, что это может иметь серьезные терапевтические последствия».
Более 500 миллионов человек во всем мире живут с диабетом, заболеванием, характеризующимся высоким уровнем сахара в крови из-за резистентности к инсулину и/или недостаточности бета-клеток. При диабете 2 типа длительное воздействие высоких уровней глюкозы и жирных кислот (глюколипотоксичность) может в конечном итоге привести к дисфункции бета-клеток и смерти.
ChREBP — фактор транскрипции, играющий решающую роль в регуляции метаболизма глюкозы, существует в двух основных изоформах: ChREBPα и ChREBPβ. Это первое исследование, где идентифицированы и разработаны малые молекулы, называемые «молекулярными клеями», усиливающие взаимодействие между ChREBPα и белками 14-3-3 в панкреатические бета-клетки.
Молекулярные клеи в этом случае усиливают связывание между белками 14-3-3 и ChREBPα, который закреплен в цитоплазме бета-клетки белками 14-3-3. В условиях гликолипотоксичности ChREBPα проникает в ядро и начинает производить слишком много ChREBPβ, что приводит к отключению и даже гибели бета-клеток пациента. Авторы работы открыли молекулярный клей для усиления связывания ChREBPα с белками 14-3-3, вследствие чего ChREBPα никогда не покидает цитоплазму, не может проникнуть в ядро и, следовательно, не производит ChREBPβ.
При тестировании на первичных бета-клетках человека эти молекулярные клеи значительно снизили токсические эффекты глюколипотоксичности, тем самым сохранив функцию и идентичность бета-клеток. Это открытие представляет собой важнейший сдвиг в исследовании диабета, поскольку факторы транскрипции, такие как ChREBP, долгое время считались «нелекарственными» мишенями. Исследование также подчеркивает более широкий потенциал молекулярных клеев для модуляции подобных взаимодействий при других заболеваниях.
«Наши результаты предполагают совершенно новую уникальную стратегию сохранения функции бета-клеток при диабете», — сказал Дональд К. Скотт (Donald K. Scott), профессор медицины (эндокринология, диабет и заболевания костей) в Медицинской школе Икана. «Этот подход способен дополнить существующие методы лечения диабета и помочь предотвратить прогрессирование заболевания».
В настоящее время исследователи работают над усовершенствованием этих соединений и оценкой их потенциала для клинического применения. Будущие исследования будут сосредоточены на оптимизации молекулярных клеев для терапевтического использования и их тестировании на доклинических моделях диабета.
Исследование было проведено в сотрудничестве с исследовательскими группами из Эйндховенского технического университета в Нидерландах и Университета Дуйсбург-Эссен в Германии. Работа была поддержана в США NIH/NIDDK R01DK130300 и Human Islet and Adenoviral Core (HIAC) P30DK020541, а в Европейском союзе — через ERC Advanced Grant PPI-Glue (101098234), а также Министерством образования, культуры и науки Нидерландов (программа Gravity 024.001.035), Нидерландской организацией научных исследований (грант ECHO 711.018.003) и финансируемым DFG CRC1093 (супрамолекулярная химия белков).
Об Icahn School of Medicine at Mount Sinai
Icahn School of Medicine at Mount Sinai (ISMMS или Mount Sinai), ранее Mount Sinai School of Medicine, — частная медицинская школа в Нью-Йорке, штат Нью-Йорк, США. Школа является академическим учебным подразделением Mount Sinai Health System, которая управляет восемью больничными кампусами в столичном районе Нью-Йорка, включая Mount Sinai Hospital и New York Eye and Ear Infirmary.
Школа является учебной больницей, впервые задуманной в 1958 году. Из-за одновременных инициатив по расширению, в больнице занятия начались только в 1968 году. Ее название было изменено на Icahn School of Medicine at Mount Sinai в 2012 году после гранта в размере 200 миллионов долларов от бизнесмена Карла Икана.
Последипломные преподаватели сосредоточены на биомедицинских науках и общественном здравоохранении. Ее кампус расположен в Верхнем Ист-Сайде Манхэттена, между Пятой и Мэдисон-авеню, простираясь от Восточной 98-й улицы до Восточной 102-й улицы. По состоянию на 2024 год школа занимает 40-е место в рейтинге лучших больниц мира.
Публикуется по материалам Mount Sinai Health System.
Источник: https://www.news-medical.net/
Источник: http://icahn.mssm.edu/
5.03.2025