Скорость накопления соматических мутаций зависит от продолжительности жизни млекопитающих

В первом в своем роде исследовании ученые сравнили частоту мутаций ДНК в клетках различных видов млекопитающих — от кролика до жирафа и, конечно, человека. Результаты работы подтверждают давнюю теорию, связывающую частоту мутаций с продолжительностью жизни, старением и развитием раковых заболеваний.

Генетические изменения, известные как соматические мутации, происходят во всех соматических (то есть всех, кроме половых) клетках организма на протяжении его жизни. Это естественный процесс, при котором, например, соматические клетки человека приобретают от 20 до 50 мутаций в год. Большинство таких мутаций безвредны, поскольку не затрагивают жизненно важные участки ДНК, но некоторые из них могут нарушить нормальное функционирование клетки и даже способствовать ее превращению в раковую.

Еще с 50-х годов прошлого века некоторые ученые предполагали, что эти мутации могут играть немалую роль в старении клеток и всего организма. Однако сложность наблюдения за соматическими мутациями в отдельных клетках затрудняла изучение этой возможности. Лишь в последние несколько лет технологический прогресс в размножении и секвенировании единичных клеток организма позволил наблюдать такие генетические изменения, а значит, ответ на этот давний вопрос, наконец, может быть найден.

Ученые из Великобритании и Германии провели полногеномное секвенирование 208 кишечных крипт у 56 животных 16 видов млекопитающих, включая человека. Они показали, что продолжительность жизни обратно коррелирует со скоростью накопления соматических мутаций. При этом прямой связи с массой тела обнаружено не было. Результаты исследования опубликованы в журнале Nature. 

Соматические мутации накапливаются в течение жизни; их связывают с развитием рака и старением. Скорость и паттерны возникновения мутаций в основном изучались на людях, однако понимание этого процесса у животных может многое сказать нам о его роли.

Таким образом, исследователи изолировали 208 кишечных крипт у 56 животных 16 различных видов с разными продолжительностью жизни и массой тела: колобуса, кошки, коровы, собаки, хорька, жирафа, морской свиньи, лошади, льва, мыши, голого землекопа, кролика, крысы, кольцехвостого лемура, тигра, а также человека. Крипты выбрали потому, что гистологически их легко определить и изолировать. К тому же в исследованиях на людях было показано, что индивидуальные крипты развиваются из одной стволовой клетки, а мутации накапливаются линейно с возрастом под действием внутренних процессов, а не мутагенов.

Соматические мутации изучили с помощью полногеномного секвенирования и биоинформатического анализа. Преобладали замены цитозина на тимин в CpG-сайтах, частоты других замен и инделов варьировали.

В целом мутационные процессы были похожи у разных видов, однако скорость накопления мутаций различалась значительно. Так, у человека выявили 47 замен и 2,5 индела в год на геном, а у мыши — 796 и 158 соответственно.

Авторы продемонстрировали отрицательную корреляцию между продолжительностью жизни и числом соматических мутаций, возникающих за год. При этом масса тела не показала такой простой корреляции. Так, у жирафа и голого землекопа мутации накапливались примерно с одной скоростью, при этом у этих животных сходные продолжительности жизни, а массы тела отличается в 23 000 раза. У коров, жирафов и лошадей масса тела больше, чем у человека, а скорость накопления соматических мутаций в несколько раз выше, что соответствует их более короткой продолжительности жизни. Исследователи не смогли объяснить эту зависимость каким-то одним биологическим процессом или путем репарации ДНК.

По мнению авторов, обратная связь продолжительности жизни и скорости накопления соматических мутаций соотносится с теорией, что эти мутации играют роль в старении. Они также предлагают альтернативные объяснения. Например, от продолжительности жизни может зависеть скорость деления клеток, и через нее — мутации. Впрочем, наблюдаемые результаты эту теорию не подтверждают.

По словам авторов, корректировка мутаций представляется весьма элегантным способом контроля заболеваемости раком, но эволюция, видимо, не пошла по этому пути, а придумала другое решение проблемы.

В качестве заключительных комментариев еще раз интересно отметить, что, несмотря на огромные различия в продолжительности жизни и массе тела между 16 исследованными видами, различия в количестве соматических мутаций, приобретаемых в течение жизни каждого животного, были относительно невелики. В среднем жираф в 40 тысяч раз больше мыши, а человек живет в 30 раз дольше, но разница в количестве соматических мутаций на клетку в конце жизни между этими тремя видами — «всего» три раза. А значит, болезни старости могут быть весьма схожими у широкого круга млекопитающих, независимо от того, начинается эта старость в семь месяцев или в 70 лет.

Цитируется по:

Cagan A., et al. Somatic mutation rates scale with lifespan across mammals // Nature (2022), published April 13, 2022, DOI: 10.1038/s41586-022-04618-z.

Источник: https://pcr.news/

Источник: https://naked-science.ru/

15.04.2022