Сочетание нового ингибитора LSD1 и существующей терапии усиливает противораковые эффекты препаратов

Исследовательская группа Медицинского университета Южной Каролины (MUSC) разработала новые соединения, которые в сочетании с существующим противораковым препаратом bortezomib (бортезомиб, Velcade, Takeda Oncology) демонстрируют ранние перспективы в борьбе с редкой детской раковой нейробластомой. Новые соединения блокируют или ингибируют фермент, известный как лизинспецифическая деметилаза 1 (lysine-specific demethylase 1, LSD1).

Команда MUSC, возглавляемая Патриком М. Востером (Patrick M. Woster), Ph.D., сообщает о своих выводах в European Journal of Medicinal Chemistry. Полученные принципиально новые сведения о возможности такой терапии трудно переоценить.

«Наши соединения представляют собой новый химический класс ингибиторов LSD1 и являются первыми «малыми» молекулами, вызывающими синергетический противоопухолевый ответ в сочетании с bortezomib», — сказал Востер, председатель SmartState Endowed в области открытия лекарств и руководитель отдела открытия лекарств и биомедицинских наук в MUSC.

За такой комбинированной терапией будущее, считает соавтор, доктор медицинских наук Юрий Петерсон (Yuri Peterson), Ph.D., помощник директора Центра исследования лекарственных средств и директор отдела биоэнергетического профилирования в MUSC.

«Разработка лекарств в терапии рака движется от отдельных токсических агентов к конкретным комбинациям, персонализированным в соответствии с генетикой пациента», — сказал Петерсон. «Используя эти комбинированные методы лечения, мы можем усилить положительный эффект, ограничив при этом отрицательные эффекты агентов, убивающих рак, таких как bortezomib».

Такие новые варианты лечения крайне необходимы для детей с заболеваниями высокого риска. Современные методы лечения часто неэффективны и невероятно болезненны. Почти половина больных детей умирает в течение пяти лет после постановки диагноза.

Команда Востера хорошо осведомлена о проблемах, с которыми сталкиваются эти дети, и заинтересована в том, чтобы как можно быстрее предоставить им новые возможности. «Нам нужны методы лечения, не только более эффективные против заболеваний с высоким риском, но и те, что лучше переносятся пациентами», — сказала Кэтрин Миллс (Catherine Mills), Ph.D., первый автор статьи.

Востер и ученые его лаборатории исследуют соединения, блокирующие активность LSD1. Предыдущая их работа показала, что LSD1 действует, как каркас для поддержки и стабилизации белкового фактора MYCN, который помогает опухолям формироваться и распространяться, поэтому считается, что пациенты с увеличенными опухолями MYCN имеют заболевание с высоким риском. 

Используя ресурсы, предоставленные MUSC Drug Discovery Core, команда протестировала новые ингибиторы отдельно и вместе с bortezomib в клетках нейробластомы с аномально высокими уровнями MYCN. При совместном использовании новый ингибитор и bortezomib оказались гораздо более мощными убийцами этих раковых клеток, чем при использовании каждого из них по отдельности.

«Наши исследования впервые показали, что ингибирование LSD1 является жизнеспособной стратегией для нацеливания на нейробластому высокого риска, амплифицированную MYCN», — сказал Востер.

Несколько ингибиторов LSD1 уже проходят клинические исследования (КИ) при солидных опухолях, однако лишь немногие из них взаимодействуют с LSD1 обратимым образом. Необратимые лекарства связываются со своими мишенями и никогда не расщепляются, вызывая побочные эффекты, связанные с токсичностью.

«Взаимодействие обратимых и необратимых лекарств с целевым белком можно сравнить с рукопожатием», — сказала Миллс. «В конце «рукопожатия» обратимые препараты позволяют обеим сторонам «убирать руки» и продолжать заниматься своими делами. Однако с необратимыми препаратами их «руки» остаются склеенными друг с другом», — пояснила она. «Можете ли вы представить себе, что проводите свой день с рукой, приклеенной к руке другого человека? Она бы просто перестала функционировать. Точно так же вы теряете функцию белка, который «прилип» к необратимому лекарству, вызывая токсические побочные эффекты».

В то же время, результаты КИ показывают, что сочетание обратимого и менее токсичного ингибитора LSD1 и bortezomib может дать особенно мощный противораковый эффект. Следующие шаги заключаются в корректировке ингибитора, чтобы сделать его еще более эффективным против нейробластомы высокого риска в сочетании с bortezomib.

 «Мы планируем оптимизировать структуру нашего ингибитора LSD1, чтобы повысить его эффективность, и надеемся, что он сможет дать еще больший синергетический эффект», — заявил в интервью Востер. «Мы также надеемся протестировать такой комбинированный подход на нескольких других типах рака с повышенным MYCN».

Источник: https://medicalxpress.com/

15.12.2022