Solid Biosciences: генная терапия мышечной дистрофии Дюшенна

Планы Solid Biosciences на первичное размещение акций (IPO) пришлось скорректировать. Биотехнологический стартап, вышедший на биржу NASDAQ и намеревающийся привлечь 125 млн долларов, предложил 7,8 млн акций вместо 5,9 млн, причем по сниженной до 16 долларов цене с предполагавшейся в пределах 18–19 долларов.

Изменения связаны с решением Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), которое поставило на частичную паузу клинические испытания SGT-100 — экспериментальной генной терапии мышечной дистрофии Дюшенна.

Мышечная дистрофия Дюшенна вызывается мутациями в гене DMD, кодирующем цитоскелетный протеин дистрофин, критически важный для стабильности и функциональности миофибрилл в скелетной и сердечной мускулатуре. Дистрофин обеспечивает механическую связь между цитоскелетным актином и внеклеточным матриксом в мышечных волокнах посредством дистрофин-ассоциированного гликопротеинового комплекса (DGC). Когда дистрофин отсутствует, нарушаются механические и сигнальные функции костамера.

Терапия переносом гена для восстановления экспрессии дистрофина рассматривается многообещающим подходом для ведения миодистрофии Дюшенна. Рекомбинантные аденоассоциированные вирусные векторы, защищенные должным капсидом, весьма эффективно трансдуцируют волокна скелетных мышц и кардиомиоциты, обеспечивая длительную экспрессию трансгена in vivo.

Всё бы ничего, однако длина ДНК, комплементарной полноразмерному дистрофину, составляет приблизительно 14 килобаз, что существенно превышает емкость полезной нагрузки, которую способен переносить один вирусный вектор. Поэтому было решено использовать укороченные трансгены, кодирующие частично функциональные микродистрофины, которые содержат важнейшие домены белка дистрофина. Принцип использования микродистрофинов в качестве терапевтических трансгенов возник из следующей концепции: пациенты с мышечной дистрофией Беккера характеризуются наличием естественных делеций внутри рамки считывания/мутаций гена DMD, что проявляется в легкой дистрофинопатии.

Доклиническое изучение SGT-100 выявило потенциал к замедлению или остановке прогрессирования мышечной дистрофии Дюшенна, причем без оглядки на специфику мутаций гена DMD и стадии заболевания. Утверждается, что единственная инъекция SGT-100 стабилизирует DGC и важные ассоциированные протеины вроде нейрональной синтазы оксида азота (nNOS), восстанавливает мышечные функции.

«Солид», желавшая без проблем стать публичной компании, хотела схитрить, но не получилось. В декабрьских документах на IPO не было сказано, что FDA уже включило частичную паузу клиническим испытаниям IGNITE DMD фазы I/II, запущенным в конце ноября 2017 года. Регулятор, выказавший неуверенность в вопросах безопасности, заблокировал проверку на пациентах высокой дозы SGT-100. Компания намеревается решить все проблемы максимально быстро, однако признает, что, если FDA не снимет запрет, проведение исследований окажется под угрозой: тестирование низкой дозы недостаточно для доказательства эффективности.

Более того, Джеймс Уилсон (James Wilson) из Университета Пенсильвании, выдающийся специалист по генной терапии, снялся с должности ведущего научного консультанта «Солид». Ученый заявил об опасениях насчет возможных рисков высокой дозы SGT-100: замечено, что ДНК аденовирусного вектора проявляет несвойственную интеграцию в геном клеток хозяина. Впрочем, испытания на людях еще не начались.

Как бы то ни было, инвесторы благосклонно оценили ноу-хау «Солид»: в первый же день торгов котировки компании прибавили 41%, поднявшись до 22,6 долларов.

Источник: https://mosmedpreparaty.ru/

29.01.2018