Тофацитиниб демонстрирует сенсационную эффективность по системному склерозу

Препарат показывает многообещающие результаты у пациентов со склеродермией, и ученые с оптимизмом смотрят на следующую фазу клинического исследования (КИ). Системный склероз или склеродермия, поражающая кожу и внутренние органы, является одним из самых редких аутоиммунных заболеваний.  По словам Динеша Кханна (Dinesh Khanna),  директора Мичиганской медицинской программы по склеродермии (Michigan Medicine Scleroderma Program), в США ею болеют около 100 000 человек (в основном женщин). 

В отсутствие лицензированных методов лечения этой подгруппы пациентов со склеродермией исследователи-ревматологи постоянно ищут возможности использования ресурсов и технологий, доказавших свою эффективность в лечении других аутоиммунных и ревматических заболеваний.

Одним из средств, недавно изученных клиницистами из Мичиганской медицинской школы и Университета Питтсбурга на ранних стадиях системного склероза, был одобренный FDA препарат от ревматоидного артрита – тофацитиниб (tofacitinib), продаваемый, среди прочего, под торговой маркой Xeljanz (Pfizer). В цели КИ входило выяснить, безопасно ли лекарство для пациентов, и понять, как оно будет работать на клеточном уровне при заболевании.

«В первую очередь мы хотели понять, есть ли какая-либо клиническая польза от тофацитиниба для пациентов, но мы также выясняли, каковы различия между клетками здоровой кожи и клетками системного склероза… как на них действует препарат?» — сказал Кханна.

В своем новом КИ, опубликованном в JCI Insight, ученые сообщили, что тофацитиниб хорошо переносится пациентами с ранним системным склерозом, и обнаружили, что препарат в первую очередь воздействует на белок интерферон как в фибробластах, так и в клетках кератиноцитов.

Размер выборки исследования составил 15 пациентов с ранней диффузной кожной системной склеродермией. У больных отмечались уплотнения кожи и проблемы с органами. Из общего числа участников 10 пациентов получали 5 миллиграммов тофацитиниба два раза в день, а остальные получали плацебо в двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании.

В течение 24-недельного испытательного периода исследователи не обнаружили пациентов, у которых наблюдались бы серьезные побочные эффекты во время или до окончания КИ. Кроме того, для измерения эффективности тофацитиниба у пациентов применялась модифицированная кожная шкала Роднана (mRSS) и другие показатели для измерения улучшения на протяжении всего исследования.

Эти результаты показали, что средний балл mRSS и другие показатели улучшились в ходе КИ. Кроме того, пациенты, принимавшие плацебо, перешли на открытую терапию тофацитинибом через 24 недели, и в течение следующих 24 недель наблюдалось стойкое улучшение.

«Мы рады узнать, что препарат безопасен в использовании и, возможно, может быть перепрофилирован для лечения системного склероза, — сказал Кханна, — но то, что сделало это исследование сенсационным и инновационным, — это использование технологии одиночных клеток».

Участникам исследования сделали биопсию кожи в начале испытания, а затем еще раз через 6 недель после того, как они получили тофацитиниб или плацебо. Затем клиницисты использовали относительно новую технологию — секвенирование РНК отдельных клеток — для наблюдения за механизмом действия тофацитиниба в клетках кожи участников исследования.

«Эта работа подчеркивает способность секвенирования одноклеточной РНК определять, как поддерживаются болезненные состояния и как взаимодействуют различные клеточные популяции в коже, как фибробласты клетки кожи, так и иммунные клетки, обеспечивая непревзойденную способность воздействовать на механизмы болезни, и как такие препараты, как тофацитиниб, работают при заболеваниях, при которых они ранее не применялись», — сказал Йоханн Гуджонссон (Johann Gudjonsson), доктор медицины, профессор дерматологии и соавтор этого исследования.

Наряду с обнаружением того, как тофацитиниб ингибирует клетки, которые помогают формировать соединительную ткань (фибробласты) и клетки кожи (кератиноциты), исследователи обнаружили, что препарат оказывает минимальное влияние на Т-клетки — важные лейкоциты, которые необходимы для иммунной системы.

«Поскольку мы обнаружили, что препарат воздействует на одну часть (механизм фибробластов и кератиноцитов), мы сейчас рассматриваем возможность комбинирования тофацитиниба с другим препаратом с дополнительным механизмом действия, чтобы лечить ранний системный склероз, не вызывая токсичности». — объяснила Ханна.

Чтобы узнать больше о препарате и  убедиться, что их недавние открытия верны, исследователям необходимо провести более тщательное исследование.

«Теперь, когда совместными усилиями  мы выяснили, что лекарство безопасно и что секвенирование РНК осуществимо, мы можем начать использовать эту технологию и выяснить, какие типы терапии можно сочетать, чтобы приносить пользу пациентам», — сказал Ханна.

Источник: https://www.eurekalert.org/

7.10.2022