Трансляция в США впервые полученных китайских данных ускоряет разработки онкологических препаратов

Эта публикация завершает серию из трёх статей, посвящённых трансляции китайских клинических данных в регулирующие механизмы США. В первой статье рассматривались связующие исследования (bridging studies) – сокращённые исследования, предназначенные для оценки применимости данных клинических испытаний, полученных за пределами США, к населению страны. Вторая статья посвящена тому, как клинические конечные точки, выбранные в связующих исследованиях, могут повлиять на их приемлемость для регулирования, особенно в контексте разработки онкологических препаратов. В этой заключительной части рассматривается еще более актуальный вопрос: могут ли данные, впервые полученные у людей (FIH, First-in-Human) исключительно в Китае, поддержать и ускорить программы разработки онкологических препаратов в США?

Данные FIH (First-in-Human) из Китая открывают потенциал для ускорения программ клинических разработок в США, позволяя проводить раннее расширение дозировки или испытания фазы 2 без необходимости проведения избыточных исследований фазы 1 в США. В традиционных моделях разработки лекарств исследования FIH направлены на перенос результатов исследований безопасности и фармакологии, полученных на доклинических животных моделях, на организм человека. Однако растущая сложность глобальной инфраструктуры клинических исследований в Китае и скорость завершения исследований FIH открывают новый путь для разработки онкологических препаратов в США: использование надежных данных FIH, полученных только в Китае, для непосредственного начала клинических испытаний фазы 1b или фазы 2.

Этот ускоренный путь к разработке препаратов в США возвращает нас к центральной теме, рассмотренной в первой статье этой серии, – переосмыслению понятия «трансляционность». Исторически трансляционность означала переход от животных моделей к человеку. Сегодня это также включает в себя возможность передачи клинических данных о людях между регулирующими юрисдикциями и различными группами пациентов. Потенциальные преимущества использования данных FIH, полученных только в Китае, значительны. Клинические исследования в Китае часто обеспечивают более быстрый и экономически эффективный набор пациентов, чем аналогичные исследования, проводимые в США, что позволяет программам на ранних стадиях быстро и эффективно получать критически важные данные о людях. С точки зрения бизнеса, инвесторы гораздо более склонны финансировать новый онкологический препарат, если у него есть положительные данные FIH, чем у препарата, имеющего только доклинические данные.

Однако фундаментальный вопрос заключается в том, могут ли расовые и этнические различия в метаболизме лекарств ограничить релевантность данных, полученных только в Китае, для более разнообразного населения США. Генетические полиморфизмы, влияющие на ферменты, метаболизирующие лекарства, транспортеры и молекулярные мишени, могут влиять на фармакокинетику и фармакодинамику, что ставит под сомнение обобщаемость данных ранних стадий. Например, тамоксифен метаболизируется в свою активную форму ферментами цитохрома P450. Варианты фермента CYP2D6 распределены по-разному в разных популяциях. Примерно от 6% до 10% представителей европеоидной расы имеют медленный метаболизм. По сравнению с европейцами, у представителей азиатского происхождения чаще встречаются промежуточные метаболизаторы, а ультрабыстрые метаболизаторы особенно распространены среди североафриканцев и эфиопов.

Другим примером расовых/этнических различий в метаболизме является фермент уридиндифосфатглюкуронозилтрансфераза (UGT) 1A1. Полиморфизм UGT1A1 может влиять на токсичность многих препаратов, используемых в онкологии, включая иринотекан, белиностат, пазопаниб (Votrient) или нилотиниб (Tasigna). Генетические варианты UGT1A1 могут влиять на ферментативную функцию, вызывая снижение метаболической активности. В метаанализе, проведённом Нельсоном и соавторами, авторы суммируют наблюдаемые полиморфизмы гена UGT1A1 в зависимости от расовой/этнической принадлежности и то, как эти полиморфизмы могут влиять на метаболизм различных онкологических препаратов.

Эти хорошо документированные примеры иллюстрируют биологическое обоснование коррекции доз и тщательного мониторинга безопасности при применении данных, полученных только из Китая, к исследованиям в США. Тем не менее, важно сохранять перспективу. Рассматриваемые полиморфизмы, хотя и имеют клиническую значимость, относительно редки в более широкой популяции. Кроме того, сами США являются этнически неоднородной страной, что делает применение корректировок, специфичных для подгрупп, частью рутинного дизайна клинических исследований. Хотя сложность фармакокинетики и фармакодинамики новых онкологических препаратов трудно переоценить, наличие данных о людях, независимо от страны происхождения, даёт значительное преимущество. Важно отметить, что сигналы о безопасности и эффективности у людей более надёжно передаются через расовые/этнические границы, чем доклинические данные о животных. Это поднимает важный регуляторный вопрос: достаточно ли данных FIH, полученных только по Китаю, для того, чтобы FDA разрешило проведение глобального исследования фазы 1b или фазы 2 с участием пациентов из США? Всё больше признаков указывает на то, что ответ — да, при условии, что пакет данных будет надёжным и научно обоснованным.

Один из ярких примеров такого подхода – разработка китайской фармацевтической компании Henlius, разрабатывающей HLX43 – конъюгат антитела к PD-L1 с лекарственным препаратом (ADC). Это соединение разработано с использованием высокоэффективного ингибитора топоизомеразы I, известного своим пролонгированным эффектом «свидетеля-киллера». HLX43 изучался в клиническом исследовании FIH, полностью проведенном в Китае (NCT06115642). Исследование было разделено на две части. В первой части оценивались возрастающие дозы (0,5, 1, 2, 3 и 4 мг/кг каждые три недели) у пациентов с запущенными солидными опухолями. Вторая часть была посвящена немелкоклеточному раку легкого (НМРЛ) и оценивалась эффективность HLX43 в дозах 2, 2,5 и 3 мг/кг.

Результаты первой части оказались многообещающими. Среди 18 пациентов, включая 12 с НМРЛ и пациентов с раком головы и шеи, шейки матки, тимуса, носоглотки, матки и мелкоклеточным раком легкого, нежелательные явления, возникшие во время лечения (НЯЛ), наблюдались у всех участников, но большинство из них были ограничены 1-й или 2-й степенью тяжести. Только у одного пациента в группе с максимальной дозой (4 мг/кг) наблюдалась дозолимитирующая токсичность (ДЛТ), включавшая фебрильную нейтропению и снижение количества лейкоцитов в крови. Частота объективного ответа (ЧОО), оцененная исследователем, составила 31,3% (95% ДИ, 11,0%–58,7%).

Основываясь на убедительности результатов FIH, полученных только в Китае, компания Henlius инициировала глобальное исследование 2 фазы (HLX43-NSCLC201; NCT06907615) для дальнейшей оценки HLX43 у пациентов с распространенным НМРЛ. Примечательно, что это исследование включает клинические центры в США. Тот факт, что глобальная программа исследований фазы 2 была одобрена без предварительного получения данных фазы 1 в США, подчеркивает регуляторную целесообразность использования данных FIH, полученных только в Китае, для ускорения разработки онкологических препаратов в США.

Этот случай знаменует собой важный сдвиг в глобальной стратегии разработки лекарственных препаратов. Он демонстрирует, что при наличии точных данных и хорошо спланированных исследований данные ранней фазы клинических испытаний на людях из Китая могут способствовать ускоренному выходу на рынок США. Это также отражает меняющийся подход регуляторов, которые все больше внимания уделяют качеству данных, а не их географическому происхождению. Фармакокинетическая и фармакодинамическая вариабельность, обусловленная расовыми и этническими различиями, хотя и важна, в целом поддается управлению в контексте современной разработки онкологических препаратов. В случае HLX43 надежные данные фазы 1, полученные только в Китае и демонстрирующие переносимость и предварительную эффективность, послужили основанием для начала глобального исследования фазы 2.

Для глобальных биофармацевтических компаний стратегические последствия весьма существенны. Стратегия разработки, ориентированная на Китай, может стать способом ускоренного выхода на рынок США. Эта модель особенно актуальна в онкологии, где время является критическим фактором как для пациентов, так и для разработчиков лекарств. Использование надежных данных FIH, полученных только из Китая, может снизить потребность в дублирующих исследованиях, снизить затраты на разработку и сократить сроки предоставления перспективных новых методов лечения пациентам в США.

В заключение, глобализация — это уже не будущая цель, а текущая необходимость в разработке онкологических препаратов. По мере роста конкуренции в этой области возможность интеграции данных из стран, не входящих в США, в заявки, подаваемые в регулирующие органы США, становится важным преимуществом. Случай с Henlius HLX43 иллюстрирует, как данные FIH, полученные только из Китая, при условии подкрепления высококачественным дизайном исследования и очевидной клинической пользой, могут обеспечить прямой путь к исследованиям поздней фазы в США. Этот подход представляет собой фундаментальное изменение нашего подхода к разработке онкологических препаратов на ранней стадии. Используя высококачественные международные данные, мы не только ускоряем инновации, но и расширяем доступ к потенциально жизненно важным методам лечения для пациентов во всем мире.

Источник: https://www.onclive.com/

23.07.2025