Ученые синтезировали новый класс минипротеинов, защищающих от заражения Covid-19

Ученые Индийского института науки (Indian Institute of Science, IISc) разработали новый и весьма перспективный класс искусственных пептидов или минипротеинов, обеспечивающих альтернативный механизм обезвреживания таких вирусов, как SARS-CoV-2.

Обнаружено, что минипротеины стабильны в течение нескольких месяцев при комнатной температуре без ухудшения свойств. Чтобы проверить, будет ли синтезированный минипротеин SIH-5 предотвращать инфекцию Covid-19, команда сначала протестировала его на токсичность в клетках млекопитающих и обнаружила, что он безопасен. Ученые напоминают, что белок-белковое взаимодействие часто похоже на замок и ключ. Такому процессу взаимодействия может помешать  созданный в IISc минипротеин, который имитирует и предотвращает привязку «ключа» к «замку» и наоборот. Команда использовала этот подход для разработки минипротеинов, способных связываться с шиповидным белком на поверхности вируса SARS-CoV-2 и блокировать его.

В исследовании, опубликованном в журнале Nature Chemical Biology, авторы указали, что минипротеины могут не только блокировать проникновение вируса в клетки, но и снижать способность к заражению. Ученые заявили, что связывание было дополнительно охарактеризовано с помощью криоэлектронной микроскопии (крио-ЭМ) и других биофизических методов.

Новые минипротеины представляют собой спиральные пептиды в форме шпильки, каждый из которых способен создавать пары с другими, образуя димер. Таким образом, каждый димерный «пучок» предоставляет две стороны для взаимодействия с двумя молекулами-мишенями. Исследователи предположили, что две грани будут связываться с двумя отдельными белками-мишенями, замыкая все четыре поверхности в комплекс и тем самым блокировать действие мишеней. «Нам нужно было доказательство принципа действия», — сказал Джаянта Чаттерджи, профессор отдела молекулярной биофизики в IISc и ведущий автор исследования.

Команда решила проверить свою гипотезу, используя один из мини-белков под названием SIH-5 для взаимодействия между шиповидным белком SARS-CoV-2 и белком ACE2 в клетках человека. Спайковый белок представляет собой комплекс из трех идентичных полипептидов, каждый из которых содержит рецептор-связывающий домен (Receptor Binding Domain, RBD), связывающийся с рецептором ACE2 на поверхности клетки-хозяина, облегчая проникновение вируса в клетку. Минипротеин SIH-5 был разработан для блокирования связывания RBD с человеческим ACE2. Когда димер SIH-5 сталкивается с S-белком, одна из его поверхностей прочно связывается с одним из трех RBD на тримере S-белка, а другая сторона связывается с RBD от другого S-белка. Это «сшивание» позволило минипротеину блокировать оба S-белка одновременно. «Некоторые мономеры могут блокировать свои цели», — сказал Чаттерджи. При крио-ЭМ белки S, на которые нацелен SIH-5, оказались прикрепленными «голова к голове». «Мы ожидали увидеть комплекс из одного тримера шипа с SIH-5. Но заметили структуру, которая была гораздо более вытянутой», — сказал Сомнат Датта, профессор IISc и соавтор исследования.

Спайковые белки были вынуждены образовывать димеры и слипаться в комплексы с минипротекином. По словам Датты, этот тип слипания может одновременно инактивировать несколько шиповидных белков одного и того же вируса и даже несколько вирусных частиц. В других экспериментах, проведенных в лаборатории профессора Рагхавана Варадараджана в IISc, хомякам вводили дозу минипротеина с последующим воздействием SARS-CoV-2. Эти животные не показали потери веса, но зато показали более низкую вирусную нагрузку, гораздо меньшее повреждение клеток в легких по сравнению с хомяками, подвергшимися воздействию только вируса. Ученые разработавшие минипротеин, пришли к выводу, что с небольшими модификациями и пептидной инженерией, возможно ингибировать и другие белок-белковые взаимодействия.

Источник: http://www.pharmabiz.com/NewsDetails.aspx?aid=151342&sid=1

14.06.2022