Учёные МГУ нашли способ «обхитрить» раковые клетки
Сотрудники Факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова исследовали способ, позволяющий обойти блокировку программируемой клеточной гибели (ПГК) в раковых клетках и повысить эффективность терапии онкологических заболеваний. Исследование было выполнено при поддержке Российского научного фонда (РНФ), его результаты будут опубликованы 27 апреля в престижном научном журнале Trends in Cell Biology (Impact factor = 18.564). Редакция журнала также приняла решение опубликовать на обложке выпуска рисунок, иллюстрирующий полученные в данной работе результаты.
Основной задачей терапии онкологических заболеваний является индукция программируемой гибели клетки в опухолевых клетках с помощью фармакологических или физических воздействий. Однако, в процессе канцерогенеза опухолевые клетки способны вырабатывать устойчивость к механизмам гибели. Нередко такая резистентность обусловлена тем, что в злокачественных клетках повышен уровень белков выживания семейства Bcl-2, которые блокируют программируемую гибель клетки. К числу последних, в частности, относится белок Mcl-1. Опухолевая клетка использует Mcl-1 для быстрой адаптации к стрессовым воздействиям, защищая себя от апоптоза, одной из разновидностей клеточной гибели. Эта особенность делает Mcl-1 привлекательной мишенью для разработки противопухолевых препаратов.
«В данном исследовании молодые сотрудники лаборатории Вячеслав Сеничкин, Алена Стрелецкая и Гелина Копеина описали все наиболее актуальные подходы, направленные на нейтрализацию Mcl-1. В частности, особое внимание было уделено так называемым BH3-миметикам – химическим веществам, способным высокоаффинно и селективно связываться с Mcl-1 и блокировать активность данного белка. Также, путем тщательного анализа функций белка не связанных с гибелью клеток, наши сотрудники предсказали потенциальные побочные эффекты, ассоциированные с ингибированием Mcl-1 в здоровых клетках, — рассказывает руководитель лаборатории исследования механизмов апоптоза, один из авторов исследования, профессор Борис Животовский. — Кроме того, с помощью биоинформатических и структурных методов исследования удалось выявить молекулярные аспекты взаимодействия Mcl-1 с его природными антагонистами – белками Noxa и Bim, а также с одним из синтезированных низкомолекулярных ингибиторов. Полученные данные позволили сформулировать теорию о направленном создании соединений, вызывающих специфическую деградацию Mcl-1 в протеасомах – внутриклеточных комплексах утилизации белков».
Белки семейства Bcl-2, и в их числе Mcl-1, способны вступать в комплексы с проапоптотическими белками семейства и препятствовать, чтобы они (белки Bax и Bak) образовывали поры во внешней мембране митохондрий. Одна из начальных стадий программируемой клеточной гибели оказывается «заблокированной»: белок цитохром с не может выйти из митохондрий и запустить каспазный каскад, ведущий к необратимой деградации клетки. Чтобы нейтрализовать антиапоптотическую активность Mcl-1 и снизить защиту опухолевых клеток от апоптоза, учёные разработали специальные химические соединения, которые подобно BH3-only белкам связываются с Mcl-1 и блокируют его активность.
Сегодня в лаборатории исследования механизмов апоптоза на базе факультета фундаментальной медицины МГУ учёные активно изучают нейтрализацию Mcl-1 на различных опухолевых клеточных линиях. В частности, сотрудники лаборатории исследуют механизмы устойчивости клеток к фармакологическому ингибированию Mcl-1 и возможности преодоления данной устойчивости. Систематизированные в публикации знания помогут улучшить подходы, направленные на нейтрализацию Mcl-1 в рамках противоопухолевой терапии. Актуальность и необходимость проведенного исследования также объясняется выходом низкомолекулярных ингибиторов Mcl-1 на стадии клинических испытаний.
Пресс-служба МГУ