В своей второй попытке CureVac проверила на приматах оптимизированную версию мРНК-вакцины
Новая модифицированная мРНК-вакцина против SARS-CoV-2 от CureVac в исследованиях на макаках обладала лучшей иммуногенностью и протективностью, чем первая вакцина, отозванная после КИ, показавших ее низкую эффективность на людях.
Оптимизация свойств вакцины достигнута за счет изменения некодирующих последовательностей мРНК. Ученые из медицинского центра Beth Israel Deaconess (подразделение Гарвардской школы медицины, США) опубликовали в Nature результаты доклинических исследований мРНК-вакцины от COVID-19, разработанной немецкой компанией CureVac в сотрудничестве с британской компанией GSK. Это – вакцина второго поколения, а первая мРНК-вакцина CureVac, допущенная в КИ под названием CVnCoV, в ходе фазы 2b/3 показала 48% эффективность (53% для возрастной группы 18-60). Ранее было достигнуто соглашение о поставке CVnCoV в страны ЕС, однако в октябре CureVac отозвала из Европейского агентства лекарственных средств заявку на одобрение этой вакцины. Новая вакцина, CV2CoV, разработку которой компания начала в феврале 2021 года совместно с компанией GSK, как и CvnCoV, создана с помощью технологии RNActive и представляет собой химически не модифицированную (без псевдоуридинов) генно-инженерную мРНК, упакованную в липосомы. Эта мРНК содержит открытую рамку считывания полноразмерного S-белка SARS-CoV-2, фланкированную с обоих концов некодирующими последовательностями, которые регулируют трансляцию и время жизни мРНК в клетке. Разработчики предположили, что низкая эффективность CVnCoV могла быть связана с неудачным подбором некодирующих участков, что, возможно, приводило к низкому уровню экспрессии целевого белка. Новую вакцину модифицировали с учетом эмпирических данных о некодирующих последовательностях, способных стабилизировать РНК и улучшить экспрессию антигена. В 5′-концевом некодирующем регионе был добавлен элемент из гена HSD1784. В 3′-некодирующем регионе заменили элемент гена альфа-глобина на последовательность из гена PSMB3, исключили поли(С) участок, а участок поли(А) переставили в конец после гистоновой стволовой петли (элемента мРНК гистонов, который участвует в цитоплазматическом транспорте; эти мРНК не имеют поли(А)-хвоста). Эффективность вакцин CVnCoV и CV2CoV сравнили в параллельных экспериментах на 18 макаках-крабоедах. Обезьян иммунизировали равными дозами одной из вакцин или плацебо (в каждой группе было по 6 животных), а через четыре недели проводили бустерную иммунизацию. Спустя сутки после первой иммунизации забирали сыворотку и измеряли в ней первичный цитокиновый ответ. Оказалось, что у обезьян, иммунизированных новой вакциной, уровни интерферона α2a, IP-10 и MIP-1 были выше, чем у животных, привитых CVnCoV. Антитела на RBD S-белка в сыворотках обезьян, привитых CV2CoV, но не CVnCoV, появлялись уже через две недели после вакцинации. После бустерной дозы антитела обнаруживались и у животных из второй группы, но титры антител оставались ниже примерно в 50 раз, чем у макак, привитых новой вакциной, даже на 8-й неделе после прививки. Такая же тенденция прослеживалась и при сравнении динамики титров нейтрализующих антител в экспериментах с псевдовирусами. На 8-й неделе после прививки титры нейтрализующих антител для новой вакцины в 20 раз превышали таковые для первой версии. Эти данные были подтверждены и в реакциях нейтрализации с использованием живых вирусов дикого и мутантных штаммов. «Улучшение характеристик CV2CoV по сравнению с CVnCoV может привести и к повышению эффективности у людей, и теперь планируются КИ этой вакцины второго поколения», — говорит Дэн Баруш, директор Центра вирусологии и исследований вакцин Beth Israel Deaconess и профессор Гарвардской школы медицины.
29.11.2021