Химерный белок удаляет амилоидные бляшки при болезни Альцгеймера

Исследователи из Южной Кореи создали химерный белок αAβ–Gas6, который способствует удалению амилоидных бляшек из тканей головного мозга. В отличие от других ранее созданных препаратов он не вызывает воспаления и не ведет к появлению микрокровоизлияний в мозге мышей.

Болезнь Альцгеймера — одно из самых распространенных нейродегенеративных заболеваний пожилых людей. Считается, что его причина — это накопление амилоида бета (Aβ) в нейронах головного мозга. Высокое содержание этого белка приводит к гибели нервных клеток и, как следствие, к нарушению функций мозга.

К сожалению, эффективного лечения патологии пока не существует. Учеными были разработаны специальные антитела против Aβ (препарат адуканумаб), которые должны снижать его количество в нейронах. Однако исследования показали, что использование препарата небезопасно: он запускает воспалительные реакции, опосредованные Fc-рецепторами, что ведет к гибели нейронов. Кроме того, препарат вызывает микрокровоизлияния в мозге. Ученые Южной Кореи сконструировали химерный белок Gas-6, который способствует удалению Aβ из клетки без запуска воспалительной реакции.

Амилоид бета (Aβ)

Механизм его действия основывается на явлении эффероцитоза. Эффероцитоз — это процесс удаления мертвых клеток фагоцитами. Фагоцит узнает остатки фосфотидилсерина на поверхности апоптотической клетки с помощью тирозинкиназных рецепторов TAM (TYRO3, AXL и MERTK). Связыванию рецепторов с лигандом способствует именно белок Gas-6.

Исследователи сконструировали химерный белок Gas-6, в котором заменили один домен, чтобы направить его действие на Aβ. Они показали с помощью флуоресцентной метки, что полученный белок действительно способен связываться с амилоидом внутри клеток. Затем ученые оценили, может ли αAβ–Gas6 запускать фагоцитоз амилоида глиальными клетками. Выяснилось, что поглощение микроглией амилоида, меченного флуоресцентным красителем, усилилось при добавлении химерного белка.

Дальнейшие исследования показали, что αAβ–Gas6, в отличие от адуканумаба, не запускает воспалительной реакции. Так, уровень транскрипции генов провоспалительных цитокинов был значительно выше в клетках глии, обработанных адуканумабом, чем в обработанных химерным белком. Кроме того, добавление адуканумаб в культуру клеток, содержащую нейроны и глию, вызвало фрагментацию нервных клеток. В свою очередь, добавление αAβ–Gas6 способствовало частичному восстановлению структуры нейронов и препятствовало их гибели.

На следующем этапе исследователи изучили действие химерного белка на мышиной модели болезни Альцгеймера. Введение белка снижало количество бляшек в головном мозге и увеличивало активность фагоцитоза в ткани мозга. Помимо этого частота возникновения микрокровоизлияний в сосудах мозга была значительно ниже у мышей, которые получали инъекции αAβ–Gas6, чем у тех, которым вводили адуканумаб. Для доставки вещества в ткань мозга ученые предложили использовать лентивирусные векторы. Результаты анализов подтвердили, что метод эффективен.

Может ли лечение химерным белком восстановить функции мозга? У контрольных мышей (моделей болезни Альцгеймера) наблюдались значительные нарушения распознавания новых объектов. Зато мыши, которым вводили химерный белок, с этой задачей справлялись гораздо лучше. Это говорит о способности αAβ–Gas6 восстанавливать функции нейронов и синапсов.

Авторы работы считают, что использование белка αAβ–Gas6 может стать прорывом в лечении болезни Альцгеймера. Результаты исследования показали, что препарат эффективен в удалении амилоидных бляшек, не вызывает воспалительной реакции и не приводит к возникновению микрокровоизлияний. Двое из авторов исследования основали компанию Illimis Therapeutics для дальнейшей разработки технологии.

Цитируется по:

Jung H, et al. Anti-inflammatory clearance of amyloid-β by a chimeric Gas6 fusion protein. // Nature Medicine (2022). Published: 2022 Aug 4. DOI: 10.1038/s41591-022-01926-9.

Источник: https://pcr.news/

11.08.2022