Продукцию активных форм кислорода при диабете можно уменьшить

Развитие осложнений при диабете связано с образованием активных форм кислорода (АФК), которое усиливается при повышении уровня глюкозы. Новое исследование выявило потенциальную мишень для лекарства, которое может ослабить продукцию АФК.

По данным за 2021 год, около 537 млн человек в возрасте от 20 до 79 лет живут с диагнозом «сахарный диабет». Это одно из самых изученных заболеваний, однако молекулярные механизмы, отвечающие за развитие диабетической патологии, понятны не до конца. Многие осложнения при диабете вызваны гиперпродукцией митохондриальных активных форм кислорода (АФК), которые повреждают клетки и ткани. Международная группа под руководством ученых из Каролинского института (Швеция) исследовали, как влияет уровень глюкозы на продукцию АФК при гипоксии, на клетках, органах модельных животных и у пациентов с диабетом и какую роль в этом играет фактор, индуцируемый гипоксией 1 (HIF-1). Как известно, белковый комплекс HIF-1 является центральным звеном клеточного ответа на нехватку кислорода.

Исследователи пригласили для участия 13 некурящих пациентов с сахарным диабетом 1 типа и 11 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы; все участники были относительно молодыми — младше 40 лет. Испытуемых подвергали легкой гипоксии: в течение часа они пять раз по шесть минут дышали воздухом с концентрацией кислорода 13%, в остальное время — обычным воздухом. До и после эксперимента у них брали кровь, чтобы определить количество активных форм кислорода. Уровень митохондриальных АФК в периферической крови повысился у пациентов с диабетом, но не у здоровых добровольцев.

Авторы предположили, что гиперпродукцию АФК вызывает нарушение регуляции сигнального пути с участием HIF-1. Для проверки гипотезы они использовали мышиные клетки мозгового вещества почек линии mIMCD-3, а также изолированные почки мышей с модельным диабетом. Высокие концентрации глюкозы подавляли функции HIF-1 как на клеточных, так и на органных моделях. Это происходило через активацию HIF-пролилгидроксилазы (PHD) — фермента, запускающего деградацию HIF-1, — способствовало избыточному образованию свободных радикалов и других активных форм кислорода.

С другой стороны, восстановление функций HIF-1 подавляло гиперпродукцию АФК и уменьшало диабетическую дисфункцию почек.

Таким образом, PHD-зависимая репрессия HIF-1 в ответ на высокие концентрации глюкозы способствует чрезмерному образованию активных форм кислорода. Результаты данного исследования открывают новые перспективы для лечения осложнений сахарного диабета, основанные на ингибировании PHD. Это вполне реально, поскольку первый ингибитор PHD, который активирует HIF-1, был недавно одобрен для клинического применения у пациентов с хроническими заболеваниями почек.

Цитируется по:

Zheng, X. et al. Repression of hypoxia-inducible factor-1 contributes to increased mitochondrial reactive oxygen species production in diabetes. // eLife 11:e70714 (2022), published online 15 February 2022. DOI: 10.7554/eLife.70714.

Источник: https://pcr.news

18.02.2022